ペンタミジン

ペンタミジンについて。

・ペンタミジン概論
 当初イギリスで1930年代後半に合成され抗原虫剤であり、
 トリパノソーマやリーシュマニアに対して有効であるとされていた。
 1950年代にはPneumocystis carinii(現Pneumocystis jiroveci)に
 肺炎の治療にも有効であることわかり、市販された。
 AIDSにおけるPCPに対するST合剤での治療により、サルファ剤過敏症の
 出現頻度が高いと考えられたため、AIDS-PCPにおいてペンタミジンが
 頻用されるようになった。しかしながら、静脈点滴・筋注によって
 毒性の発現リスクが大きく、全身性の副作用が多くみられたという報告があり
 気管支肺胞表面での薬剤濃度上昇と全身への移行が最小限となるような
 吸入投与法が検討された。
 あまり知られていないが、Candida albicansに対する抗真菌活性があることも
 覚えておきたい。

・作用機序
 in vitro において、P.jiroveciのブドウ糖代謝と蛋白質合成を抑制、
 ジヒドロ葉酸脱水素酵素(DHFR)活性をin vitro/in vivo(ラットだが)双方で抑制。
 左右対称の化学構造である。ミトコンドリア作用、RNAあるいはDNAへの作用など
 いろいろ報告があるが、具体的にはまだわかっていない。
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・分布および排泄
 あまり論文がないので、添付文書から引用。
 2mg/kgを単回吸収投与した場合は肺で特に高く、1時間後に
 5mg/kg i.v.とほぼ同じレベルに達し、48時間後でも低下はわずか。
 一方、腎・肝での濃度は低く、最高濃度で比較すると腎では肺の約1/4、
 肝では肺の約1/20にすぎなかった。ラットにペンタミジンイセチオン酸塩を
 4mg/kg 単回筋肉投与した場合、肺の濃度は腎の約1/13、肝の1/10。
 また4mg/kg を連続筋肉内投与した場合、肺に比べ腎及び肝での濃度が高く
 各組織内濃度とも投与日数が増すにつれ上昇した。また、ペンタミジン
 イセチオン酸塩20~100mg/kg を単回吸入投与した場合、24時間後の濃度
 は筋肉内投与時とは逆に、肺で最も高く、腎・肝では100mg/kg 投与時の腎で、
 肺の約1/7の濃度に認められたのみであった。また、100mg/kg を
 反復吸入投与した場合、肺、腎、肝の順で高く、2週間後では腎・肝の濃度は
 24時間後よりも低下したが、肺の濃度は投与日数1週間以外は逆に上昇した。
 排泄に関しては、さらに論文がない。
 男性AIDS 患者に、ペンタミジンイセチオン酸塩4mg/kg を筋肉内(n=5)、
 あるいは2時間かけて静脈内投与(n=4)した場合、初回投与後24時間で
 尿中に投与量のそれぞれ4.81%、2.51%のペンタミジンが排泄された。
 24時間までのペンタミジンの平均腎クリアランスは、筋肉内投与、
 静脈内投与それぞれ15.41L/hr 及び6.21L/hr で、血漿クリアランスの
 わずか5.0%及び2.5%にすぎなかった。
The Journal of Infectious Disease, 154(6):923-929, 1986

・副作用
 静脈点滴・筋注による市販後の使用成績調査において、副作用は
 410例中184例(44.9%)に発現、悪心7.3%、BUN上昇6.3%、
 腎機能障害6.1%、低血糖5.4%、肝機能障害5.1%、嘔吐4.6%、
 ALT上昇4.1%、AST上昇4.1%、クレアチニン上昇3.7%、ALP上昇2.9%、
 高カリウム血症2.9%、白血球減少2.7%がみられた。
 報告により様々だが、血糖異常、消化器症状、カリウム上昇、腎機能障害が
 有名な副作用と考えてよい。吸入の場合は、それに気管支攣縮が加わる。

・血糖異常
 血糖に関しては、マウスおよびラットにおいて膵β細胞を損傷したためと
 考えられているが、低血糖や高血糖も起こり得るため、よくわかっていない。
 ペンタミジンによってインスリン依存性糖尿病に陥ったという報告もある。
Insulin-dependent diabetes mellitus following pentamidine therapy in a patient with AIDS. Clin Investig 1994; 72:1027.
 これは治療が終了してから数週間,数ヶ月たってからでさえ起こることがある

・腎機能障害
 腎機能障害は、吸入でも十分起こりうるため注意が必要である。
・Acute renal failure after nebulised pentamidine. Lancet 1989; 1:1271
・Nephrotoxicity and hyperkalemia in patients with acquired immunodeficiency syndrome treated with pentamidine. Am J Med 1989; 87:260.


・電解質異常
 低マグネシウム・カルシウム血症については、尿マグネシウム排泄機構に
 起因するという報告がある。
・Symptomatic hypocalcemia and hypomagnesemia with renal magnesium wasting associated with pentamidine therapy in a patient with AIDS. Am J Med 1990; 89:380.
・Severe hypomagnesemia associated with pentamidine therapy. Rev Infect Dis 1991; 13:511.

 カリウム上昇については、遠位ネフロンの輸送系に異常をきたすためと
 考えられている。
・A mechanism for pentamidine-induced hyperkalemia: inhibition of distal nephron sodium transport. Ann Intern Med 1995; 122:103.
・University of Miami Division of Clinical Pharmacology therapeutic rounds: drug-induced hyperkalemia. Am J Ther 1998; 5:125.


 
・ペンタミジンの使用法
 生食あるいはブドウ糖でいきなり溶解すると、にごってしまうので注意。
 点滴・筋注:4mg/kg を1日1回投与。
 点滴の場合1~2時間かけて投与、筋注の場合2箇所以上に分けて投与する。
 吸入:300~600mgを1日1回投与。
 吸入の場合1日1回30分かけて投与する。吸入装置は5μm 以下のエアロゾル
 粒子を生成する能力を有する超音波ネブライザー又はコンプレッサー式
 ネブライザーなどを使用する。

・PCP治療におけるペンタミジンを中心とした論文
 PCPにおいて、ペンタミジン静注とST合剤と比較した論文は以下のものが有名で、
 uptodateにも記載されている。
 50人のPCP患者をST群とペンタミジン群にランダム化したものである。
 本来はST合剤が有用であることを示した論文のようである。
Comparison of pentamidine isethionate and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. J Pediatr 1978; 92:285.

 それより後に出された論文において、ST合剤とペンタミジン静注の効果は
 同等であるとされた。副作用はあまり差がみられていないのも
 ペンタミジン静注にとってはよい論文となった。
・Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with pentamidine for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome: a prospective, noncrossover study. Ann Intern Med. 1988;109(4):280-287.
・Treatment of Pneumocystis carinii pneumonitis: a comparative trial of sulfamethoxazole-trimethoprim v pentamidine in pediatric patients with cancer: report from the Children’s Cancer Study Group. Am J Dis Child. 1984;138(11):1051-1054.


 アトバコン、ダプソン・トリメトプリム、クリンダマイシン・プリマキンの
 レジメンが代替薬として有名であるが、ST合剤やペンタミジンほどの
 効果を出すことはできなかった。
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・Comparison of atovaquone (566C80) with trimethoprimsulfamethoxazole to treat Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. N Engl J Med. 1993; 328(21):1521-1527.
・Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: a double-blind, randomized, trial of oral trimethoprim-
sulfamethoxazole, dapsone-trimethoprim, and clindamycin-primaquine: ACTG 108 Study
Group. Ann Intern Med. 1996;124(9):792-802.


 2001年にメタアナリシスがあるが、ここではクリンダマイシン・プリマキンが
 サルベージ治療として一番成績がよかったと書いている。
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A meta-analysis of salvage therapy for Pneumocystis carinii pneumonia.Arch Intern Med. 2001 Jun 25;161(12):1529-33.

 最近の論文で、HIV-PCPにおいて、セカンドライン治療として
 ペンタミジンとクリンダマイシン・プリマキンを比較したものがあるが、
 副作用関連死が多いため、ペンタミジンに劣性評価がなされている。 
 ただ、レトロスペクティブ観察試験であり、なんとも言えないと筆者は述べている。
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Clinical efficacy of first- and second-line treatments for HIV-associated Pneumocystis jirovecii pneumonia: a tri-centre cohort study.J Antimicrob Chemother. 2009 Dec;64(6):1282-90.

 クリンダマイシン・プリマキンは悪くないが、プリマキンが経口薬しかない。
 ゆえに腸管吸収の信頼性は乏しいという欠点がある。その点もあってか、以下の
 レビューでは、セカンドラインにペンタミジンがよいのではないかと述べている。
Evolving Health Effects of Pneumocystis One Hundred Years of Progress in Diagnosis and Treatment.JAMA. 2009;301(24):2578-2585.

 サンフォードではペンタミジンはPCP治療のセカンドラインとして記載
 されていない。あくまでPCP予防のセカンドラインの立場である。
 uptodateでは、全て並列のalternativeと考えられている。
 現段階では、ST合剤に続くセカンドライン・サルベージ薬剤について
 どれがベストかという結論は早計であると考えられる。

 ただ超重症例のケースにおいては、消化管吸収能を考慮すべきであるとの
 意見も散見されるため、必然的にST合剤IV→ペンタミジンIVの流れになるのだろうか。
 

・ペンタミジンと併用してはいけない薬剤
 頻度的にアミオダロンには注意したいところである。
 ホスカビルはAIDS領域ではありうるか?
 また、腎障害のリスクが大きくなるようなファンギゾンなどの薬剤とは
 できる限り併用したくない。

 アミオダロン:TdPリスクの上昇(QT延長ということか?)
 ホスカビル:低カルシウム血症
 ハイビッド:劇症膵炎発症の報告あり 

by otowelt | 2011-02-17 17:03 | 感染症全般

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