テトラスパニンCD151の欠失により肺線維症を発症

テトラスパニンCD151ノックアウトマウスにおける大阪大学の研究。

Kazuyuki Tsujino, et al.
Tetraspanin CD151 Protects against Pulmonary Fibrosis by Maintaining Epithelial Integrity
Am. J. Respir. Crit. Care Med. July 15, 2012 vol. 186 no. 2 170-180


背景:
 特発性肺線維症(IPF)は原因がはっきりしていない治療選択肢の少ない慢性肺疾患である。テトラスパニンは多くの疾患に関与するとされているが、線維化における役割はよくわかっていない。
 テトラスパニンCD151は、インテグリンなどの接着分子を細胞膜上の微小領域に配置することで細胞機能を調節する膜4回貫通型蛋白ファミリーであり、ヒトにおいてCD9, CD81, CD63を含めて現時点では34種類報告されている。

目的:
 テトラスパニンCD151の肺線維症における役割を明らかにする。

方法:
 CD151ノックアウトマウスにおいて、組織学的、生化学的、生理学的解析がおこなわれ、野生型マウスとCD9ノックアウトマウスと比較された。さらなる機構的な解析がin vitro, in vivoでおこなわれ、IPF患者からのサンプルにおいてもおこなわれた。

結果:
 マイクロアレイ試験において結合組織疾患に関連する遺伝子がCD151ノックアウトマウス肺において豊富に検出されたが、CD9ノックアウトマウスでは検出されなかった。これに合致するように、CD151ノックアウトマウスは、自然発生的に年齢に応じて肺の線維化が起こった。CD151欠失は肺線維芽細胞機能に影響を与えないが、基底膜において接着力が弱まることによって上皮整合性が減退することがわかった(肺上皮細胞の基底膜への接着が弱まることが肺線維症発症の原因であると示唆された)。CD151欠失肺胞上皮細胞は、p-Smad2活性化を伴う平滑筋型αアクチン(α-SMA)発現の増加によって、肺の線維化変化をもたらすものと推察される。
 CD151ノックアウトマウス肺における上皮の整合性の消失は経気道的ブレオマイシン曝露によって悪化し、死亡の増加を伴う重篤な肺線維化をきたした。IPF患者においてCD151陽性肺胞上皮細胞の数が減少していることもわれわれは突き止めた。

結論:
 CD151は、肺胞上皮細胞の機能を保つ上で重要な役割と果たす。CD151欠失は肺線維化をもたらし、上皮の基底膜との接着を弱める。CD151は線維化において防御的な役割と果たしており、これは線維化疾患における治療ターゲットとして有力なタンパクとなるかもしれない。

by otowelt | 2012-07-15 22:22 | びまん性肺疾患

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