カテゴリ:抗酸菌感染症( 147 )

多剤耐性結核に対するべダキリンの有効性

e0156318_233338.jpg 多剤耐性結核の頻度が多い地域では、治療開発は急務です。

Andreas H. Diacon, et al.
Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline
N Engl J Med 2014; 371:723-732


背景:
 結核菌のATP合成酵素(ATP synthase)を阻害するジアリルキノリンであるベダキリン(bedaquiline)(Sirturo、TMC207)は、多剤耐性結核患者に推奨されている基本的なレジメンに8週間併用したときに、喀痰培養の陰性化までの期間が短縮するとされている。

方法:
 この2b相試験において、新たに多剤耐性結核と診断された喀痰塗抹陽性患者160人をベダキリン400mg1日1回2週間投与したあとに200mg週3回22週間投与する群と、プラセボを投与する群にランダムに割り付けた。両治療群は推奨されている基本レジメンに併用する形とした。プライマリ効果エンドポイントは液体培地の喀痰培養陰性化までの期間とした。フォローアップ期間は120週間。

結果:
 ベダキリンの使用によって喀痰培養陰性化までの期間の中央値は、プラセボの中央値125日と比較して 83日と短かかった(ベダキリン群のハザード比2.44、95%信頼区間1.57~3.80、P<0.001)。また、24週時点での喀痰培養陰性化率(79% vs 58%、P=0.008)、120週時点での喀痰培養陰性化率(62% vs 44%、P=0.04)もプラセボを上回った。WHOの多剤耐性結核の転帰の定義によれば、120週時点の治癒率はベダキリン群58%、プラセボ群32%だった(P=0.003)。有害事象については両群で同程度だった。死亡例はベダキリン群のほうがプラセボ群よりも多かったが、因果関係はないと考えられた。

結論:
 多剤耐性結核の24週間の推奨レジメンにベダキリンを追加することにより、喀痰培養陰性化が短縮し、120週時点の喀痰培養陰性化率がプラセボ群と比べて有意に上昇した。


by otowelt | 2014-09-05 00:25 | 抗酸菌感染症

リファンピシン耐性、イソニアジド耐性結核における遺伝子変異

e0156318_11483418.jpg 多剤耐性結核に対して、私は高用量イソニアジドを使った経験はありません。

Abate, D, et al.
Isoniazid and rifampicin resistance mutations and their effect on second-line anti-tuberculosis treatment
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Volume 18, Number 8, 1 August 2014, pp. 946-951(6)


目的:
 イソニアジドおよびリファンピシンに対する耐性を起こしうる遺伝子変異の頻度を調べ、セカンドライン抗結核治療にこれらの変異がおよぼす影響をアセスメントすること。

デザイン:
 エチオピアのSt Peter's TB Specialized Hospitalで行われたレトロスペクティブ研究である。GenoType®MTBDRplusアッセイの結果と臨床データがレトロスペクティブに調べられた。

結果:
 リファンピシン耐性結核のうち68.7%(470例)が、rpoB遺伝子のコドン531(S531L)に変異を有していた。また、イソニアジド耐性結核のうち93%(481例)が、katG遺伝子のコドン315(S315T1)に変異を有していた。inhA遺伝子変異の頻度は0.8%であった。
 セカンドラインの治療アウトカムは、23.7%(76人)で不良であった。rpoB遺伝子における他のコドンの変異や、inhAプロモーター領域の変異はアウトカム不良とは関連していなかった。
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(文献より引用)

結論:
 リファンピシン、イソニアジドに耐性の結核において、高い頻度でrpoBのコドン531、katGのコドン315にそれぞれ変異を有していた。inhA領域の変異はまれであった。多剤耐性結核患者の治療に高用量イソニアジドはわずかな効果を有するのみかもしれない。


by otowelt | 2014-08-19 00:19 | 抗酸菌感染症

ネットワークメタアナリシス:リファマイシン含有レジメンはLTBIの標準治療となるか

e0156318_23483962.jpg この記事は全文を読まずにアップロードしています。ネットワークメタアナリシスの論文を読むたびに、間接比較というのがどうしても溜飲が下がらないといいますか、概念的にスッキリ理解できていないのが個人的な課題です。時間ができたら全文をちゃんと読んでみます。
 現場の医師としては、6ヶ月イソニアジドを飲むとフォローアップもコンプライアンスの維持も大変なので、やはり短期の方が望ましいかなと感じます。

Helen R. Stagg, et al.
Treatment of Latent Tuberculosis Infection: A Network Meta-analysis
Ann Intern Med. Published online 12 August 2014 doi:10.7326/M14-1019


背景:
 潜在性結核感染(LTBI)の効果的な治療は結核根絶プログラムの重要なコンポーネントである。より効果的とされる有望な新しいレジメンが登場している。直接比較されたレジメンは少ないが、ネットワークメタアナリシスによって間接比較で結論づけることができるかもしれない。

目的:
 少ない有害事象で活動性結核を予防することができる最も有効なレジメンを同定すること。

データ:
 2014年1月までのPubMed, EMBASE, Web of Scienceのデータ。

スタディデザイン:
 ヒトのLTBIの治療を評価したランダム化比較試験で、事前に規定した2つのエンドポイント(活動性結核の予防あるいは肝障害)のうち少なくとも1つのデータが存在するもの。

結果:
 1516の論文のうち、53が適格基準を満たした。LTBI治療レジメンは合計15レジメンだった。105の比較のうち42(40%)が直接比較であった。プラセボと比較して、6ヶ月のイソニアジド(オッズ比0.64、95%信用区間[credible interval]0.48 to 0.83)、12ヶ月以上のイソニアジド(オッズ比0.52、95%信用区間0.41 to 0.66)、3-4か月のリファンピシン(オッズ比0.41、95%信用区間0.18 to 0.86)、リファペンチン-イソニアジド(オッズ比0.61、95%信用区間0.29 to 1.22)、リファンピシン-イソニアジド(オッズ比0.52、95%信用区間0.34 to 0.79)はネットワーク内で効果的なレジメンであった。
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(文献より引用:オッズ比はプラセボとの比較)

結論:
 活動性結核を予防する上で、3か月以上のリファマイシンを含むLTBI治療レジメンは有効であり、イソニアジド単独よりも潜在的には効果的かもしれない。リファマイシンを含むレジメンはイソニアジド単独治療に代替可能かもしれない。


by otowelt | 2014-08-13 00:30 | 抗酸菌感染症

結核の家庭内接触者におけるツベルクリン反応とIGRAの不一致

e0156318_2237214.jpg ちょっと不一致が甚だしいのが気になりますが、IGRAはかなり遅れて陽性化する可能性があることは既知の知見でもあります。

結核曝露後のQFT陽転は、現行ガイドラインの6~10週後再検では取りこぼすおそれがある

Rodrigo Ribeiro-Rodrigues, et al.
Discordance of Tuberculin Skin Test and Interferon Gamma Release Assay in Recently Exposed Household Contacts of Pulmonary TB Cases in Brazil
PLOS ONE, DOI: 10.1371/journal.pone.0096564


背景および方法:
 クオンティフェロンGold In-tubeのようなインターフェロンγ遊離アッセイ(IGRAs)は、結核菌特異抗原に反応したT細胞から遊離されたインターフェロンγを測定したものである。ツベルクリン反応と異なり、IGRAは特異度が高く、BCGワクチン接種者と結核感染を鑑別することができる。このスタディでは、ツベルクリン反応とIGRAの不一致を評価し、肺結核の家庭内接触者における新規の結核感染症を診断する有効性を調べた。

結果:
 ブラジルにおいて行われたこのスタディで、合計357人の家庭内接触者が同定された。ツベルクリン反応は登録2週間以内に実施され、陰性であれば8~12週間後に再検した。これにより、家庭内接触者はツベルクリン反応陽性者、持続的ツベルクリン反応陰性者、ツベルクリン反応陽転者の3群に分けられた。陽転者は新規の結核感染を示唆する。IGRAは登録から8~12週間後に実施された。
 その結果、ツベルクリン反応陽性者ではIGRA陽性が82%、ツベルクリン反応陽転者ではIGRA陽性が48%、ツベルクリン反応陰性者ではIGRA陽性が12%だった。
 いずれのカテゴリーにおいても、家庭内接触者ではツベルクリン反応とIGRAの不一致が多く観察された。
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(文献より引用)


by otowelt | 2014-06-24 00:20 | 抗酸菌感染症

抗レトロウイルス治療を受けているHIV感染者全員に対してイソニアジドの予防投与は結核発症予防効果あり

e0156318_1215550.jpg 驚愕の試験結果だと思ったのですが、よくよく考えれば過剰に発症抑制(取りこぼし例の抑制)をしているので当たり前の事象なのかもしれません。

Molebogeng X Rangaka, et al.
Isoniazid plus antiretroviral therapy to prevent tuberculosis: a randomised double-blind, placebo-controlled trial
Lancet, Published Online May 14, 2014


背景:
 抗レトロウイルス治療は結核のリスクを減らすが、HIV非感染者と比較してHIV感染者では結核の頻度が多い。われわれの目的は、抗レトロウイルス療法を受けている18歳以上のHIV-1感染患者について、結核リスクに対するイソニアジド予防投与の効果を評価することである。

方法:
 試験は、南アフリカケープタウンのカエリチャで実施された。被験者を1:1にイソニアジド予防投与12ヶ月群、プラセボ群にランダムに割り付けた。被験者、主治医、薬剤師に対して盲検化で行われた。スクリーニングにおいて、喀痰の抗酸菌培養検査が陽性となった結核症例は除外基準となった。
 プライマリエンドポイントは、結核の発症(疑い例や不確定例も含む)とした。

結果:
 2008年1月31日~2011年9月31日の試験期間中、合計1329人がランダム化された(イソニアジド群662人、プラセボ群667人)。全体で3227人年が解析対象となった。
 結核発症は95人に同定された。そのうちイソニアジド群は37人、発生率は2.3/100人年(95%信頼区間1.6~3.1)、プラセボ群は58人、発生率は3.6/100人年(95%信頼区間2.8~4.7)であった。ハザード比0.63(95%信頼区間0.41~0.94)だった。
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(文献より引用)
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(文献より引用)

 Grade3または4のALT値上昇のため試験薬投与を中断したのは、イソニアジド群19人/662人、プラセボ群10人/667人だった(リスク比1.9、95%信頼区間0.90~4.09)。
 この試験結果において、イソニアジド予防投与の効果がツベルクリン反応検査ないしインターフェロンγ遊離アッセイが陽性の患者のみに限定されるというエビデンスは観察されなかった。これらの結果が陰性であった患者の補正後ハザード比は、ツベルクリン反応検査0.43(95%信頼区間0.21~0.86)、インターフェロンγ遊離アッセイ0.43(95%信頼区間0.20~0.96)だった。陽性患者についてはそれぞれ0.86(同:0.37~2.00)、0.55(同:0.26~1.24)だった。

結論:
 予測試験や有益性予測の多変量アルゴリズムを行わずとも、イソニアジドの予防投与は、中等度以上の結核蔓延地域で抗レトロウイルス療法を受けている全患者に、ツベルクリン反応テストやインターフェロンγ遊離アッセイの陽性・陰性に関係なく推奨されるべきである。


by otowelt | 2014-06-03 00:57 | 抗酸菌感染症

多剤耐性結核治療薬:デルティバ6月にも承認か

e0156318_17201413.jpg 2014年6月に多剤耐性結核の新しい治療薬であるデルティバ錠50mg(デラマニド、大塚製薬)が承認される見込みです。

 デルティバは、ニトロ-ジヒドロ-イミダゾオキサゾール誘導体です。これは結核菌細胞壁のミコール酸の生成を阻害することで効果を発揮します。デルティバ錠は1回100mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与します。

 根拠となった臨床試験は2つあり、特に前者の論文は有名でしょう。

Gler MT, et al.
Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis.
N Engl J Med. 2012 Jun 7;366(23):2151-60. doi: 10.1056/NEJMoa1112433.


Skripconoka V, et al.
Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis.
Eur Respir J. 2013 Jun;41(6):1393-400.


 言うまでもなく、単剤使用や効果の弱い抗結核薬との併用は絶対禁忌と考えてよいと思われます。


by otowelt | 2014-05-29 00:13 | 抗酸菌感染症

なぜ塗沫ではなく塗抹なのか?

e0156318_794273.jpg●はじめに
 喀痰抗酸菌検査のうち、抗酸菌染色で検鏡することを私たちは「塗抹」と呼んでいます。なぜこう呼ぶのかというと、「塗抹」と「培養」を使い分けて話すことが多いからです。もちろんこの使い分けは抗酸菌にかぎったことではないのですが、一般細菌とは異なり厚生労働省の基準などに縛られている以上、塗抹が陽性・陰性なのか、培養が陽性・陰性なのかを明確に論じなければなりません。


●「塗沫」ではない
 さて、私も昔結核診療を始めたころはよく間違えていたのですが、「塗」と「塗」をよく勘違いして記載されていることがあります。もちろん、後者の「塗抹」が正解なのですが、これには漢字の成り立ちを理解する必要があります。

 「」という字は、しぶきを意味します。医療従事者であれば、「飛沫(ひまつ)」という言葉をご存知と思いますが、これも訓読みで「しぶき」と呼びます。そのため、確かに喀痰検査の場合にイメージとしてこちらの「沫」の字を使いたくなるのですが、使うのは喀痰であってしぶきではありません。

 「」は、なでつける、こすりつける、ぬりつぶすという意味があります。漢字そのものも手へんですから、手でなにかを行う動作であることは容易に想像ができます。そのため、塗抹というのは読んで字の如く、塗りつけるという意味です。喀痰をスライドガラスに塗りつける作業がイメージできればいいわけです。

 上記のように何となく漢字の意味さえ分かってしまえば、間違えることはないと思います。


●おわりに
 スメア(smear)と書いてしまえばそれで済む話なのかもしれませんが、医療の世界には意外にも多くの難しい熟語が存在するため、誤字脱字の問題は避けて通れないでしょう。たとえば郭清(かくせい)、狭窄(きょうさく)、縦隔(じゅうかく)、などは一般的には使われることのない熟語です。

 ちなみに私は倉原という名字ですが、桑原・倉橋と間違えられることが頻繁にあります。これはまた別問題ですが。


by otowelt | 2014-05-24 00:49 | 抗酸菌感染症

ATS2014:非結核性抗酸菌症に対する吸入アミカシン療法

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K.N. Olivier, et al.
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Of Liposomal Amikacin For Inhalation (Arikace®) In Patients With Recalcitrant Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease
[Publication Number: A4126]


 NTMに対する吸入リポソーマルアミカシン療法を評価したランダム化プラセボ対照試験です。SNSを使って現地の情報を集めていますが、現時点ではまだ結果は分かっていません。


J.L. Benwill, et al.
Inhaled Amikacin For The Treatment Of Pulmonary Mycobacterium avium Complex (MAC) Infection
[Publication Number: A4112]


概要:
 非結核性抗酸菌症(NTM)に対する吸入抗菌薬の使用において、その量、頻度、副作用、効果についてのデータは不足している。肺MAC症に対して2010年から2013年に吸入アミカシンを投与された患者の薬剤歴を抽出した。患者はアミカシン500mgを1日1回~3回投与されていた。合計41人の患者が同定された。年齢は12歳から89歳までで、平均年齢は64.6歳だった。ほとんどが気管支拡張症と結節影を有する女性であった。29%(41人中12人)が空洞を有しており、71%(41人中29人)が結節影を有していた。11人(27%)が通常の経口化学療法と吸入アミカシンを開始されていた。また、30人(73%)は通常の化学療法が失敗したあとに吸入アミカシンが用いられていた。本レジストリーのMAC株はアミカシンに対しては感受性ないし低感受性であった。通常の治療に失敗した群では、23%がクラリスロマイシン耐性であった。1回あたりあの用量500mgという設定はおそらく忍容性のあるものであるが、将来的に比較試験を行うべきであることは言うまでもない。


by otowelt | 2014-05-21 20:23 | 抗酸菌感染症

気管支拡張症・MAC患者において慢性肺アスペルギルス症の合併は死亡リスクを上昇

e0156318_12592061.jpg 当院は複雑な呼吸器感染症を呈する患者さんが数多くいますので、MACと肺アスペルギルス症を合併しているケースも時折見かけます。

ZAID ZOUMOT, et al.
Mycobacterium avium complex infection in non-cystic
fibrosis bronchiectasis
Respirology (2014)doi: 10.1111/resp.12287


背景および目的:
 非嚢胞性線維症の気管支拡張症・MAC患者において、疾患マネジメントを決定する上で役立つ増悪・安定性をはかる信頼性のあるマーカーは不足している。

方法:
 非嚢胞性線維症の気管支拡張症・MAC合併感染のある52人の成人患者を、5年にわたってレトロスペクティブに解析した。MAC感染症によって得られた画像所見を中心に、胸部HRCTによってスコアリングをおこなった。

結果:
 慢性肺アスペルギルス症の存在は独立して死亡リスクを上昇させた(ハザード比8.916, 95% 信頼区間1.324–60.027)。また、胸部HRCTにおいて空洞を呈する結節影(ハザード比5.911, 95%信頼区間1.095–25.911)、気腫合併(ハザード比1.027, 95%信頼区間1.002–1.053)もリスクを上昇させた。
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(文献より引用)

 MACに対する治療はMACの培養陰性化をもたらした(67% vs 27%, p=0.005)が、経過観察を選択した患者と生存アウトカムは同等であった。
 胸部HRCTでスコア改善がみられた患者は若年者に多く(60.2 ± 9.19歳 vs 69.83 ± 12.43歳, P = 0.043)、空洞を結節影内部に有する患者は胸部HRCTのスコアが不良であった(0.5 (0–3) vs 0 (0–1), P = 0.033)。

結論:
 気管支拡張症とMAC感染を合併する患者において慢性肺アスペルギルス症の共存は死亡リスクを上昇させた。胸部HRCTにおいて、結節影内部に空洞を有する場合、気腫を合併する場合、これも死亡リスクを上昇させた。

by otowelt | 2014-04-21 07:43 | 抗酸菌感染症

喫煙は結核再発のリスク

e0156318_1302985.jpg 単純明快ですが、とても重要な報告だと思います。

Yen Y-F, et al.
Smoking increases risk of recurrence after successful anti-tuberculosis treatment: a population-based study
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Volume 18, Number 4, 1 April 2014 , pp. 492-498(7)


目的:
 台湾の台北における結核治療が成功した成人患者において、喫煙は結核の再発を増加させるか、およびどのような因子が再発に関与しているか調べること。

方法:
 本研究では18歳以上の成人結核患者を登録した。結核の再発は臨床的あるいは微生物学的に治療再開が必要となった症例と定義した。Cox比例ハザードモデルによって結核再発の補正ハザード比が算出された。

結果:
 抗結核薬による治療が成功した後、5567人の成人患者の再発を追跡した。平均年齢は58.5歳で、62.9%が男性だった。全体のうち84人(1.5%)がフォローアップ中に再発した。結核再発の頻度は1000人年あたり4.9症例であった。
 交絡因子を補正したCox比例ハザード回帰によれば、1日10本超のタバコを吸っている患者の結核再発のリスクは、非喫煙者・既往喫煙者の2倍であった。その他リスク上昇に関連した独立因子としては、ホームレス(補正ハザード比3.75, 95%信頼区間1.17–12.07)、合併症の存在(補正ハザード比2.66, 95%信頼区間1.22–5.79)、喀痰の抗酸菌塗抹が陽性(補正ハザード比2.27, 95%信頼区間1.47–3.49)が観察された。
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(文献より引用)

結論:
 1日10本超のタバコを吸う患者では結核の再発が有意に多い。再発を減らすために、われわれは結核コントロールプログラムやWHOのStop TB戦略に禁煙を達成する効果的方法を含めるべきであると考える。


by otowelt | 2014-04-18 00:43 | 抗酸菌感染症