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サルコイドーシスの治療

ハイライトに掲載されているのでご存知かもしれないが、
JAMAにサルコイドーシスのレビューが掲載されている。
Sarcoidosis Clinical Presentation, Immunopathogenesis, and Therapeutics
JAMA. 2011;305(4):391-399.


今朝は治療に重きを置いて文献を読んでみた。
少し気になったところを文献を引用して、個人的にまとめてみた。

●サルコイドーシスの治療概論
そもそも肺病変のあるサルコイドーシスで、I期の60~80%、II期の50~60%、
III期の30%が自然寛解するといわれている。
Sarcoidosis. N Engl J Med 1997; 336:1224.
ただ、どういった因子によってこの自然寛解が起こるのかどうかすら
わかっていないため、治療そのものが効果があったのか
自然寛解によるものなのかを判断するのが極めて難しい。

●ステロイド
ステロイドは細胞内のグルココルチコイド受容体と結合して核内に入り、
IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 などのサイトカインの遺伝子の転写を
抑制する。この作用がIV型アレルギーによる肉芽腫反応を抑制するのではないかと
考えられている。歴史的に、自然寛解がある場合にはむやみに使用しないが、
臓器障害をきたさないためには早期に治療したほうがよいというジレンマがある。
副作用を防ぐためにはなるべく治療導入を遅らせるという考えが定着している。
stage I, IIの症例に関しては、ステロイドはプラセボ群と比べて
改善がみられたという論文が多いが、長期的な観察では両群に有意差はみられていない。
BHLのみの若年症例で、ステロイドはBHLの陰影消失率を低下させるという
考えがあるが、これは以下の論文に基づいている。
Pulmonary sarcoidosis:clinical course. Curr Opin Respir Med 1999; 5:293-298.
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ステロイドの効果を示唆する最も大きなスタディとしては、13のランダム化試験を
含むシステマティックレビューである。用量はプレドニゾロン換算で
4~40mg/日を3~24ヶ月と記載されている。
Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD001114.
このシステマティックレビューでは、経口ステロイドはレントゲン異常の改善
(RR 1.46 、95CI 1.01 to 2.09)、症状改善、呼吸機能の改善がみられた。
他のシステマティックレビューでは呼吸機能の改善に関しては
まだ異論もあるため、結論はついていない。
・Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: a systematic review. JAMA 2002; 287:1301.
・Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD001114.

ステロイド治療で問題になるのは、サルコイドーシスの再発率が高いことである。
治療導入症例において、プラセボと比べると再発率が高い傾向にあるのは
どの論文も同じである。そのため、ステロイド導入そのものが再発の
独立危険因子である可能性がある。
Statement on Sarcoidosis. Am J Respir Crit. Care Med 160: 736-755,1999.
また、吸入ステロイドについても研究がなされているが、結論は出ていない。
・Oral prednisolone followed by inhaled budesonide in newly diagnosed pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo-controlled multicenter study. Finnish Pulmonary Sarcoidosis Study Group. Chest 1999; 116:424.
・randomized trial of inhaled fluticasone propionate in chronic stable pulmonary sarcoidosis: a pilot study. Eur Respir J 1999; 13:1345.
・No effect of high-dose inhaled steroids in pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo-controlled study. J Intern Med 1994; 236:285.


●ステロイド投与基準と投与量
上記の2011年JAMAの論文に罹患臓器別の治療オピニオンが掲載されている。
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また日本サルコイドーシス学会によれば、
1) stageIで重大な肺外病変のない場合、リンパ節腫大の悪化・持続のみで
 経口ステロイド剤投与の適応にはならない。
2) サルコイドーシス肺病変(stageII,III)による自覚症状(特に息切れと咳)
 が強い場合にはステロイド剤投与の適応となる。ただし胸部レントゲンで
 肺野の粒状影や綿花状陰影が主体で、症状が咳嗽のみの場合には
 その多くはステロイド剤を投与せずとも軽快する。
3) サルコイドーシス肺病変(stageII,III)によって明らかな呼吸機能障害
 をきたしている場合にはステロイド剤投与の適応となる。
4) 画像所見の悪化とともに自覚症状(とくに息切れ)が増強している場合や
 呼吸機能障害の程度が悪化しつつある場合にはステロイド剤の投与を考慮する。
5) 自覚症状や呼吸機能障害の程度が軽く画像所見のみが悪化する場合は
 ステロイド剤の投与は慎重に行う。胸部レントゲンで肺野の粒状影や
 綿花状陰影のみの増強は無治療で改善することが多い。胸部CTでの
 太い気管支血管周囲の肥厚、気管支の変形拡張や無気肺の悪化(特に上葉)
 が投与開始の指標となる。従ってステロイド剤投与の前に胸部C T 撮影
 (HRCTを含む)を施行することが必要である。
5) 一般的にプレドニゾロン30mg/日連日または60mg/ 日隔日で開始して
 1カ月間継続する。
6) 4~8週毎に5~10mg/日連日または10~20mg/日隔日ずつ減量する。
7) 維持量は2.5~5mg/日連日または5~10mg/日隔日とする。
 全体の治療期間が1~2年となった時点で終了してみてもよい。
8) 再燃時の投与量および投与期間再燃は維持量投与中、投与与終了後
 6カ月以内に出現し易く、再燃時には原則として初回投与量くらいまで
 増量し、以後上記投与スケジュールで投与する。

海外の意見では、ステロイド投与基準は以下のごとく記載されている。
1)症状に悩まされている場合(咳、息切れ、胸痛、血痰など)
2)3~6ヵ月ごとの検査で呼吸機能が悪化している場合
 特に以下の1つ異常を満たす場合
 ・TLCが10%以上低下
 ・FVCが15%以上低下
 ・DLCOが20%以上低下
 ・安静時ないしは運動時のガス交換能の悪化(SaO2,SpO2で4%以上の低下)
3)胸部レントゲンの悪化
・Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008; 63 Suppl 5:v1.
・3.Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:736.


●メソトレキセート
”ステロイド節約効果”があるという報告は多い。
下記の論文では、12ヵ月時にプレドニゾロンの量が
MTX:8.3mg/d vs Placebo:16 mg/d 、 P<.001 であった。
Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17:60.
ただ、MTX単独によるサルコイドーシス治療を裏付けるデータは
今のところ乏しいと考えてよい。
Treatments for pulmonary sarcoidosis. Respir Med 2008; 102:1.

●アザチオプリン
プレドニゾロンとの組み合わせで治療できたという報告はある。
プレドニゾロン単独に比べ、より治療効果があり
再燃率も低下させることが可能で、比較的安全に使用できる免疫抑制薬である。
・Treatment of chronic sarcoidosis with an azathioprine/prednisolone regimen. Eur Respir J 1999; 14:1117.
・zathioprine treatment of chronic pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis 1985; 2:107.
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●エタネルセプト
病勢の悪化により、効果なしとされている。
Etanercept for the treatment of stage II and III progressive pulmonary sarcoidosis. Chest 2003; 124:177.
また、難治サルコイドーシスのスタディもあるが
効果は見いだせなかった。
Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind randomized trial. Chest 2005; 128:1062.

●インフリキシマブ
プラセボ、高用量インフリキシマブ、低用量インフリキシマブで比較した
試験があるが、低用量のときにFVCが増えたという論文はある。
Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:795.
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ステロイド無効のサルコイドーシスに対して24週時に
やや臨床的な改善を認めたものの、24ヶ月時には差はみられなかった。
Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis: results from a randomised trial. Eur Respir J 2008; 31:1189.
びまん性浸潤型皮膚サルコイドーシス(Lupus pernio)に有効であるという報告も。
The Treatment of Lupus Pernio.Chest February 2009 135:468-476;

●アダリムマブ
症例報告がいくつかあるのみである。
・Recalcitrant cutaneous sarcoidosis responding to adalimumab but not to etanercept. Clin Exp Dermatol 2010.
・Systemic sarcoidosis with bone marrow involvement responding to therapy with adalimumab: a case report. J Med Case Reports 2009; 3:8573.
・Adalimumab for treatment of cutaneous sarcoidosis. Arch Dermatol 2006; 142:17.


●Pentoxifylline
ホスホジエステラーゼ阻害を行う。
2000mg/日の使用でpost hoc解析ではプラセボより効果があった。
このスタディでもステロイド節約効果がみられた。
Steroidsparingeffects of pentoxifylline in pulmonarysarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2009;26(2):121-131.
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●クロロキン
FEV1の値と、再発率にやや寄与したという結果の論文はある。
Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:192.
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●シクロホスファミド、シクロスポリン
3rdラインと位置付けられているものであり、毒性と利益の観点から
すすめられるものではない。

●テトラサイクリン
皮膚サルコイドーシスでやや効果がみられたとする論文がある程度である。
The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 2001; 137:69.

●サリドマイド
10人の患者に投与した2006年の論文があるが、効果はみられなかった。
The effect of thalidomide on corticosteroid-dependent pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23:51.

by otowelt | 2011-01-28 06:17 | サルコイドーシス

サルコイドーシスにおいて、心拍数の回復遅延がみられる

heart rate recoveryはいろいろな疾患で検証されており、
ぶっちゃけたところ”言ったもん勝ち”の要素もあるように思う。

過去記事:
6分間歩行試験後の心拍数回復は、IPFにおける予後因子である

CHESTからサルコイドーシスにおけるHRRの話題。

Impaired Heart Rate Recovery Index in Patients With Sarcoidosis
CHEST 2011; 139(1):60–68


背景:
 炎症性肉芽腫性疾患であるサルコイドーシスは、さまざまな循環器系障害と
 関連しており、致死的な心室性不整脈や突然死にいたることもある。
 運動後の心拍数の回復:heart rate recovery (HRR)は、迷走神経機能
 であり、この障害は心臓血管による死亡あるいは全死亡の独立危険因子である。
 このスタディの目的は、サルコイドーシスにおけるHRRを評価することである。

方法:
 56人のサルコイドーシス患者を登録(23人が男性、平均年齢は47.3±13、
 平均罹患年数は38.4 ± 9.7 months)した。54人の健常者を対照群として
 登録した(20人が男性、平均年齢は46.5±12.9)。心電図、心エコー、
 トレッドミル検査が全ての患者においておこなわれた。
 HRR indexは、1分後の心拍数ピークの減少と定義した(HRR1)。
 2分後のものはHRR2とし、HRR3、HRR5まで定義。

結果:
 HRR1とHRR2において、サルコイドーシスと対照群に有意な差がみられた。
 (HRR1:25± 6 vs 34 ± 11; P<.001 、HRR2:45 ± 10 vs 53 ± 12; P<.001)
 同様にHRR3、HRR5も同じ結果が得られた。
 (HRR3:53 ±12 vs 61± 13; P< .001、HRR5:60 ± 13 vs 68 ± 13; P<.001)
 運動耐容能も有意に低く(9.2 ± 2.1 vs11.6 ± 2.8 METs; P=.001)、
 安静時の収縮期肺動脈圧もサルコイドーシス患者で高かった。
 (29.7± 5.5 mmHg vs 25.6 ± 5.7 mmHg, P=.001)
 加えて、サルコイドーシスの放射線学的ステージによっても差がみられた。
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結論:
 サルコイドーシスにおけるHRR indexは、健常者に比べると回復が遅い。
 HRR indexを予後予測因子として考えたとき、これによって
 不整脈の発症や突然死の増加を説明できるかもしれない。

by otowelt | 2011-01-05 06:57 | サルコイドーシス

肺サルコイドーシスの囊胞性変化の機序

メモ書き。

肺サルコイドーシスにおいて囊胞性変化をきたすことがあるが、機序として
1.中枢側気管支の肉芽腫による気管支内腔の狭窄
2.気管支と併走する血管との線維性の癒着
3.気管支壁内外の肉芽腫とその線維化によるチェックバルブ機構

が最も考えられている。
    Bullous Sarcoidosis. Chest 1998;114:1474-1478.
    嚢胞状変化を呈した肺サルコイドーシスの1例. 日呼吸会誌2001;39:117-121.
    サルコイドーシス肺における構築改変. 日サ会誌2003;23:43-52.


honeycombing lungをきたした場合には、5mmより大きくなる傾向が強い。
    Interstitial Lung Disease, BC Decker Inc 2003.

by otowelt | 2010-10-12 09:23 | サルコイドーシス

EBUS-TBNAによるサルコイドーシス診断

EBUS-TBNAという気管支鏡の手技があり、
私の病院でもおこなっている。
これは、エコーを用いて気管支鏡でリンパ節を穿刺する手技なのだが
肺内病変がなくて縦隔病変しかないようなケースでは非常に有用である。
サルコイドーシスでも何例かやってみたが、肉芽腫が病理的に証明できることも
しばしばあった。

CHESTより、サルコイドーシスに対するEBUS-TBNAの報告。

A Randomized Controlled Trial of Standard vs Endobronchial Ultrasonography-Guided Transbronchial Needle Aspiration in Patients With Suspected Sarcoidosis
CHEST August 2009 vol. 136 no. 2 340-346


背景:
 縦隔リンパ節におけるEBUS-TBNAは、悪性疾患においては単純TBNAよりも
 精度がまさることは知られている。
 サルコイドーシスのある患者において、EBUS-TBNAと単純19GTBNAを比較した。

方法:
 サルコイドーシスが疑われた50人で施行。
 24人がEBUS群、26人が19GTBNA群に割り付けられた。

結果:
 診断率は、EBUS群83.3%、19GTBNA群で53.8%であった。
 絶対値で29.5%の上昇がみられた。(p < 0.05; 95% CI 8.6 to 55.4%)
 盲検的病理検査における診断において、73.1% vs 95.8%とEBUS群の方が高かった。
 絶対値で22.7%の上昇(p = 0.05; 95% CI, 1.9 to 42.2%)
 EBUS-TBNAの感度と特異度はそれぞれ60.9%、100%であった。
 単純TBNAでは感度と特異度はそれぞれ83.3%、100%であった。

結論:
 EBUS-TBNAを用いたほうが、単純TBNAよりもサルコイドーシスの縦隔リンパ節診断
 には有用である。


ちなみに、肺癌におけるEBUS-TBNAについての感度・特異度だが、
胸部CT上肺門・縦隔リンパ節腫脹のある肺癌術前105症例を対象に、
EBUS-TBNAによるリンパ節転移診断を行った検討では、
感度94.6%、特異度100%、正診率96.3%とされている
  Yasufuku K, et al. Lung Cancer. 2005;50:347-354.

穿刺回数はエコーガイド下なんだから1回でいけるだろうと思いきや、なぜか
うまくリンパ節検体がとれていないこともしばしばあるため、平均的に3回くらい
刺すことが望ましいとされており、最近のCHESTでもそれを示唆する論文が
発表されている。
  Hee Seok Lee, et al. Chest. 2008; 134:368-374

by otowelt | 2009-08-09 10:42 | サルコイドーシス

びまん性浸潤型皮膚サルコイドーシスにはインフリキシマブが有用


最近、肺癌カンファレンスでサルコイドーシスと肺癌の合併症例が出てきた。
CHESTに皮膚サルコイドーシスの話があった。

サルコイドーシスは皮膚症状として、初期に結節性紅斑がよくみられる。
個人的にも救急救命センターの外来でみたことがある。
その後、比較的初期に瘢痕浸潤が起こる。
これは手術痕などの瘢痕が、赤く腫脹してくるもの。
皮膚サルコイドとよばれるものは、肉芽腫がそこにあるものを言うが
丘疹を多発する結節型が最も多く、次いで隆起した斑状皮疹局面型、
顔や手足の腫脹をきたすびまん浸潤型、
皮下硬結を生ずる型(Darier‐Roussy)、
皮下類肉腫subcutaneous sarcoidosisなどなどがある。

びまん性浸潤型皮膚サルコイドーシス(Lupus pernio)についての
インフリキシマブの治療効果について考察した論文。
何かとやはりのレミケード。
神経サルコイドーシスに抗TNF-α抗体が有用であるとされている。
Neurology 72; 337-340, 2009

The Treatment of Lupus Pernio.
Chest February 2009 135:468-476; published ahead of print September 23, 2008, doi:10.1378/chest.08-1347


背景:
 Lupus pernioは患者のQOLをゆるがすほどの皮膚症状が出ることもあり、
 治療に関しては難渋することが多い。
 54人のLupus pernioの患者さんで解析。

方法:
 すべての患者は顔写真を撮影された。その写真により、顔面皮膚の浸潤面積が
 <10%、10~25%、25~50%、>50%に分けた。それらについて治療効果を
 解析した。評価は、resolution, near resolution, improvement,
 no change, worseningの5種類とした。
 投薬は、インフリキシマブを含むレジメン、全身ステロイド、非インフリキシマブ、
 非ステロイド、ステロイド+非ステロイドのグループに分けた。

結果:
 resolution~near resolutionは、インフリキシマブレジメンが
 他のすべてを上回った結果が出た。
 (インフリキシマブ77%; ステロイド+非ステロイド, 29%;
 ステロイド20%; 非ステロイド11%)
 顔面浸潤面積の改善もインフリキシマブ群が一番よかった。
 逆に非インフリキシマブ、非ステロイド含有レジメンは成績を下げた。

結果:
 インフリキシマブはびまん性浸潤型皮膚サルコイドーシス(Lupus pernio)
 の治療に対して、有用。

by otowelt | 2009-02-25 14:37 | サルコイドーシス

うつ病とサルコイドーシス


サルコイドーシスの患者さんって何か特徴的な気がする・・・・。
これは呼吸器内科医であれば誰しもが感じたことと思う。

実は意外に報告は多いことが知られている。
Examining the Link between Sarcoidosis and Depression
Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 163, Number 2, February 2001, 306-308

Depression in Sarcoidosis
Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 163, Number 2, February 2001, 329-334



2008年の論文でも論じられているが、
うつに限らずDSM-Ⅳの様々な観点から論じられている。

Quality of life, anxiety and depression in Sarcoidosis
General Hospital Psychiatry 2008; 30(5): 441-445


サルコイドーシスの44%は、DSM-IVの少なくとも1つ以上の診断基準にあてはまる。
大うつ病性障害25%、パニック障害6.3%、双極性障害6.3%、
全般性不安障害5%といった結果であった。

結論として、サルコイドーシスは精神疾患の合併が多いということがいえる。

by otowelt | 2009-01-08 23:40 | サルコイドーシス