カテゴリ:肺癌・その他腫瘍( 474 )

ジオトリフ®投与患者におけるミノサイクリンの有効性

e0156318_1164629.jpg ジオトリフ®ではあまり検討されていませんでしたから、貴重な報告ですね。

Goto A, et al
Clinical impact of minocycline on afatinib-related rash in patients with non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations
Respiratory Investigation, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.resinv.2017.11.009


背景:
 アファチニブ治療において皮膚障害のマネジメントが重要であるが、テトラサイクリン系抗菌薬の役割はよく分かっていない。

方法:
 われわれは、EGFR遺伝子陽性非小細胞肺癌の治療にアファチニブが用いられた患者の診療録を後ろ向きに調べた(2014年10月~2016年11月)。アファチニブ関連皮膚障害のマネジメントにテトラサイクリン系抗菌薬が用いられた25人が登録された。

結果:
 登録患者にはミノサイクリンが経口投与された。アファチニブ関連障害である皮疹、下痢、爪周囲炎はそれぞれ92%、92%、40%にみられた。下痢の24%、爪周囲炎の4%の患者はグレード3以上であったが、重篤な症例は観察されなかった。アファチニブ減量を余儀なくされた18人のうち、14人(78%)が下痢、3人(17%)が爪周囲炎、1人(6%)が胃炎に起因するものだった。皮疹で減量を強いられた患者はいなかった。ミノサイクリン治療を開始したとき、21人(84%)がグレード1以下、3人がグレード2以上の皮疹だった。アファチニブの効果は18人(72%)にみられ、投与期間中央値は501日だった。ミノサイクリンによる副作用はグレード1の悪心が1人にみられたのみだった。

結論:
 大部分が、グレード2の皮疹到達前にミノサイクリンを開始した患者だった。アファチニブ関連皮膚障害の重症度は過去の報告よりも低かった。経口テトラサイクリン系抗菌薬はとりわけ早期に開始すると医学的利益が大きい。


by otowelt | 2018-01-10 00:10 | 肺癌・その他腫瘍

タグリッソ®の新適応症早期承認要望書提出

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 昨日付けで、日本肺癌学会が厚生労働大臣宛に「EGFR変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌に対するタグリッソ®の新適応症の早期承認」の要望書を提出したそうです。
 ファーストラインでタグリッソ®が使われるとなると、T790Mの測定の位置付けはどうなるのでしょうね。


by otowelt | 2017-12-29 00:26 | 肺癌・その他腫瘍

肺癌手術前に発見される同時性重複癌

e0156318_11464016.jpg 重複癌は当院でもしばしば経験します。

野島 雄史ら.
原発性肺癌に対するFDG-PET/CTにて発見された同時性重複癌の検討
日本呼吸器外科学会雑誌 Vol. 31 (2017) No. 7 p. 836-841


方法:
 2007年1月から2014年12月までに当院で切除を行った非小細胞肺癌症例426例のうち,術前にFDG-PET/CT検査で原発巣・肺門縦隔リンパ節以外にFDG集積を認めた57症例を検討した.

結果:
 12例(2.8%)が同時性重複癌と診断され,重複癌の発生部位は甲状腺癌4例(I期:2例,III期:1例,IV期:1例).食道癌1例(III期),胃癌1例(I期),肝細胞癌1例(III期),腎細胞癌1例(I期),大腸癌1例(II期),前立腺癌1例(III期),乳癌2例(I期:1例,II期:1例)であった.

結論:
 術前のFDG-PET/CTは手術適応のための病期診断に有用なだけでなく,同時性重複癌を発見しうる頻度が約3%あることを念頭に,転移好発部位以外に異常集積を認める場合は精査を行う必要があると思われる.


by otowelt | 2017-11-28 00:43 | 肺癌・その他腫瘍

FLAURA試験:EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの一次治療におけるオシメルチニブ

e0156318_1164629.jpg 内容はすでに知られていますが、肺癌の歴史が変わる臨床試験ですね。

Jean-Charles Soria, et al.
Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
NEJM November 18, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1713137


概要:
 2014年12月から2016年3月の間に29ヶ国132施設で実施されたFLAURA試験は、治療歴のないEGFR変異陽性NSCLCの初治療としてオシメルチニブと標準EGFR-TKI治療を比較したものである。556人のうち、オシメルチニブ群は279人、標準治療群(エルロチニブまたはゲフィチニブ)は277人だった。
 EGFR変異はexon19欠失がオシメルチニブ群、標準治療群でそれぞれ57%、56%、L858R変異が35%、32%だった。両群ともに患者背景に差はみられず、年齢中央値は両群64歳、男性患者の割合はそれぞれ36%、38%、白人患者の割合はともに36%、アジア人患者の割合はともに62%だった。
 PFS中央値はオシメルチニブ群で有意に延長した(18.9ヶ月 vs 10.2ヶ月)。増悪・死亡リスクは54%低下した(p<0.001、ハザード比0.46)。年齢、性別、人種、EGFR変異のタイプなどの患者背景別のサブ解析でもオシメルチニブ群の増悪・死亡リスクは標準治療群より低下した(リスク低下率42%~66%)。客観的奏効率に有意差はなかったが、奏効の持続期間中央値はオシメルチニブ群で2倍延長した(17.2ヶ月 vs 8.5ヶ月)。OSは中央値特定にはいたっていない。


●ケアネット記事:日本の肺がん患者さんを一人でも多く助けたい【肺がんインタビュー】
「OSデータの取得はイベントの蓄積状況によりますので、今のところ時期は定かではありませんが、2019年中に発表できることを期待しています。FLAURAは1次治療の試験ですので、PD後の治療がOSデータに大きなインパクトを与えます。後治療への適格患者さんは非常に多くおり、幸いにもオシメルチニブ群の患者さんは長期生存する方が多くみられます。一方で、この有効性がOS到達するまでの期間を長くしています。」(アストラゼネカ・グローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサー Sean Bohen氏)
http://www.carenet.com/series/lcspecial/cg001988_09.html


by otowelt | 2017-11-25 00:17 | 肺癌・その他腫瘍

CheckMate017試験・057試験:ニボルマブとドセタキセルの長期比較

e0156318_8501268.jpg ドセタキセルは長期には投与できませんからね。

Horn L, et al.
Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057).
J Clin Oncol. 2017 Oct 12:JCO2017743062. doi: 10.1200/JCO.2017.74.3062.


目的:
 PD-1阻害剤であるニボルマブは治療歴のある非小細胞肺癌(NSCLC)における独立した2つの第3相試験(CheckMate 017; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01642004、CheckMate 057; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01673867)でドセタキセルと比較して全生存期間を延長させた。その後の追跡結果を今回報告し、2研究のプール解析をおこなった。

方法:
 プラチナ併用化学療法中または治療後に病勢進行した病期IIIB/IVの扁平上皮NSCLC患者(272人)または非扁平上皮NSCLC患者(582人)を1:1でランダムにニボルマブ(3 mg/kg 2週ごと)とドセタキセル(75 mg/m2 3週ごと)に割り当てた。生存観察のための最小観察期間は24.2ヶ月。

結果:
 2年全生存率は扁平上皮NSCLC患者でニボルマブで23%(95%信頼区間16-30%)、ドセタキセルで8%(95%信頼区間4-13%)、非扁平上皮NSCLC患者でニボルマブで29%(95%信頼区間24-34%)、ドセタキセルで16%(95%信頼区間12-20%)だった。ニボルマブによる死亡リスクの相対的な減少は一次解析で報告されたものと同様。持続的効果が確認された扁平上皮NSCLC患者27人中10人(37%)、非扁平上皮NSCLC患者56人中19人で、少なくとも2年の観察後にも効果が持続していた。ドセタキセルでは持続的効果がみられなかった。プール解析では、ドセタキセルに対するニボルマブの死亡リスクの相対的減少は28%(ハザード比0.72、95%信頼区間0.62-0.84)だった。治療関連有害事象は、ニボルマブの方がドセタキセルよりも少なかった(全グレード:68% vs 88%、グレード3-4:10% vs 55%)。
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(文献より引用)

結論:
 既治療の進行NSCLCにおいて、ニボルマブはドセタキセルと比べ長期の臨床的利益をもたらし、忍容性プロファイルは良好であった。


by otowelt | 2017-11-09 00:06 | 肺癌・その他腫瘍

腺癌から小細胞癌へ形質転換するメカニズムにRB1とTP53がカギに

e0156318_1164629.jpg  私も壮絶な1例を経験しているので、形質転換についてはかなり興味があります。

Lee JK et al.
Clonal History and Genetic Predictors of Transformation Into Small-Cell Carcinomas From Lung Adenocarcinomas.
J Clin Oncol. 2017 Sep 10;35(26):3065-3074.


目的:
 EGFR遺伝子変異陽性の肺腺癌が小細胞肺癌へ形質転換することがあり、EGFR-TKIによる耐性化の主な機序の一つと考えられてきた。しかしながらこの分子病理学的機序についてはよく分かっていない。

方法:
 本研究では、21人のEGFR-TKIに耐性化し小細胞肺癌へと変化したものを登録した。これらから、時期を変えた9腫瘍の全ゲノムシークエンスを行い、クローン進化プロセスを再構成し、小細胞肺癌に到達する遺伝学的な予測因子を同定した。さらに得られた結果を合計210の肺癌組織で確認した。

結果:
 EGFR-TKI耐性の肺腺癌と小細胞肺癌では、共通のクローン原生と進化分岐を有していた。肺腺癌からの小細胞肺癌への先駆細胞のクローン多様性はTKI投与以前より存在し、早期の肺腺癌の時点でRB1とTP53の完全な不活性化を示していた。TKIを投与された75人の早期肺腺癌の組織で免疫染色をおこない、さらなる検討を行った。その結果。Rbとp53の不活性化は、小細胞肺癌に変化した群とそうでない群とでは有意に異なるプロパティだった(82% vs 3%、オッズ比131[19.9-859])。EGFR変異を持つ肺腺癌で、完全にRbとp53が不活性化されていた場合、小細胞肺癌に形質転換するリスクは43倍だった。

結論:
 EGFR-TKI抵抗性小細胞肺癌は肺腺癌のクローンから早期から枝分かれし、RB1とTP53の完全な不活性化を伴っていることがわかった。RB1とTP53の発現を調べることが、肺腺癌の小細胞肺癌への形質転換を予測する情報になるかもしれない。


by otowelt | 2017-10-20 00:06 | 肺癌・その他腫瘍

ニボルマブによる非典型的反応

Cristiano Rampinelli, et al.
Lung Tissue Injury as Atypical Response to Nivolumab in NSCLC
Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 14.


概要:
 セカンドラインとしてニボルマブを投与された病期IVの非小細胞肺癌の男性。著明に腫瘍は縮小したが、腫瘍があった部位にブラ様のシルエットのみが残った。
 異なる肺組織におけるPD-L2とRGMドメインファミリーB(RGMb)との関連性が示唆されるが、詳細は不明である(J Exp Med. 2014; 211:943–959.)。

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(文献より引用:Figure1)


by otowelt | 2017-09-27 00:24 | 肺癌・その他腫瘍

BRAIN試験:イコチニブは、脳転移を有するEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌の治療に有用

e0156318_1164629.jpg すでによく知られた内容ですが、もう一度読みました。

Yang JJ, et al.
Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial.
Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):707-716. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30262-X. Epub 2017 Jul 19.


背景:
 多発性脳転移を有する非小細胞肺癌の患者において、全脳照射は標準治療に位置づけられているが、認知機能障害の問題がある。われわれは、EGFR-TKIであるイコチニブを全脳照射と比較した第3相試験を計画した(BRAIN試験)。

方法:
 適格基準となったのは、EGFR遺伝子変異陽性の進行NSCLCで、EGFR-TKIによる治療歴のない、脳転移を有する患者。脳転移は画像所見で3つ以上確認されていることとした。
 イコチニブ125mgを1日3回経口投与する群(イコチニブ群)と、全脳照射(30Gy/3Gy/10Fr)+化学療法(併時・遂時)4~6サイクル行う群(全脳照射+化学療法群)に、ランダムに1:1で割り付けた。イコチニブは病勢進行があるまで投与し、有用と判断された場合には進行後も同薬の継続を可能とした。また、全脳照射+化学療法からイコチニブへのクロスオーバーも容認した。 
 プライマリアウトカムは、頭蓋内無増悪生存期間(intracranial PFS)で、セカンダリアウトカムとして通常PFS、頭蓋内奏効率、全生存期間、安全性・忍容性を設定した。

結果:
 2012年12月から2015年6月までに176人がランダム化され、イコチニブ群85人、全脳照射+化学療法群91人となった。実際に治療を導入されたのはそれぞれ85人、73人だった。患者背景は両群でバランスがとれていた。exon 19の欠失変異がある患者はぞれぞれ52.9%、65.8%、症候性脳転移の頻度はそれぞれ15.3%と17.8%だった。
 プライマリアウトカムである頭蓋内PFSは、イコチニブ群で有意に良好であった(10.0ヶ月 vs 4.8ヶ月、ハザード比0.56、95%信頼区間:0.36-0.90、p=0.014)。6ヶ月時の頭蓋内無増悪生存率は、イコチニブ群72.0%、全脳照射+化学療法群48.0%だった。12ヶ月時はそれぞれ47.0%、43.0%だった。
 通常PFSもイコチニブ群のほうが有意に良好であった(ハザード比0.44、95%信頼区間:0.31-0.63、p<0.001)。6ヶ月時の無増悪生存率は、それぞれ55.9%、22.0%、12ヶ月時はそれぞれ19.0%、9.0%だった。
 全生存期間に有意差はみられなかった(ハザード比0.93、95%信頼区間:0.60-1.44、p=0.734)。
 頭蓋内奏効率は、イコチニブ群67.1%、全脳照射+化学療法群40.9%だった(p<0.001)。
 グレード3以上の有害事象は、イコチニブ群よりも全脳照射+化学療法群の方が有意に多かった(8.2% vs 38.3%)。

結論:
 イコチニブは、脳転移を有するEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌の治療において全脳照射+化学療法より頭蓋内PFSを延長する。同集団において治療選択肢となるだろう。


by otowelt | 2017-09-14 00:47 | 肺癌・その他腫瘍

アファチニブの髄液移行率は想定より高い?

e0156318_1164629.jpg 当院の田宮医師の報告です。exon19欠失のセルラインでアファチニブのIC50はかなり低かったように記憶しています。髄液移行率が想定よりも高いということは脳転移にかなり有効と考えてよさそうです。

Tamiya A, et al.
Cerebrospinal Fluid Penetration Rate and Efficacy of Afatinib in Patients with EGFR Mutation-positive Non-small Cell Lung Cancer with Leptomeningeal Carcinomatosis: A Multicenter Prospective Study.
Anticancer Res. 2017 Aug;37(8):4177-4182.


背景:
 アファチニブはEGFR陽性NSCLCに対する初回治療として効果的である。しかしながら、中枢神経系に転移のある患者の効果に対して、脳脊髄液(CSF)移行性を論じた報告は極めて少ない。そこでわれわれは、多施設共同で、EGFR陽性NSCLCで髄膜腫症をきたした患者においてアファチニブのCSF移行率と有効性を前向きに評価した。

患者および方法:
 癌性髄膜腫症を併発したEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者11人を登録した(2014年4月~2015年11月)。患者はアファチニブ(40mg/day)で治療されており、血液およびCSFのアファチニブレベルがday8に解析された。プライマリエンドポイントはCSF移行率とした。セカンダリエンドポイントは客観的奏効率(ORR)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)とした。

結果:
 年齢中央値は66歳だった。5人の患者がexon19欠失を有しており、3人はL858Rの点突然変異が陽性で、3人はuncommon exon18変異がみられた。アファチニブの血中およびCSFレベル(平均±標準偏差)は、それぞれ233.26±195.40 nM、3.16±1.95 nMだった。CSF移行率は2.45±2.91%だった。ORRは27.3%(11人中3人)、そのレスポンダーのうち2人がuncommon EGFR遺伝子変異を有していた。PFS中央値およびOS中央値は2.0ヶ月、3.8ヶ月だった。

結論:
 アファチニブのCSF移行率は過去に報告されているよりも高かった。アファチニブはuncommon EGFR遺伝子変異を有するNSCLCの癌性髄膜腫症に有効だった。


by otowelt | 2017-08-31 00:46 | 肺癌・その他腫瘍

免疫チェックポイント阻害剤による間質性肺疾患の発症率は3.5%

e0156318_8124310.jpg 3~4%に発症し、10人に1人が死亡すると考えてよさそうです。
 PD-1阻害剤のほうがPD-L1阻害剤よりもILDの頻度は高いと考えられています。

参考:PD-1阻害薬はPD-L1阻害薬と比較して肺炎の頻度が高い

 ちなみに、抗CTLA4抗体併用例も含めた報告だと、免疫チェックポイント阻害剤によるILDは4.7%と報告されています。前向きの臨床試験では、有名なCheckMate試験シリーズで4.6~5.9%と報告されています。

Delaunay M, et al.
Immune-checkpoint inhibitors associated with interstitial lung disease in cancer patients.
Eur Respir J. 2017 Aug 10;50(2). pii: 1700050.


概要:
 主にPD-1阻害剤の免疫チェックポイント阻害剤を用いた後ろ向きのデータで、間質性肺疾患(ILD)を発症したケースをまとめた報告。
 投与された癌患者1826人中64人(3.5%)にILDを発症した。ILDを発症した患者は、男性、既~現喫煙者が多く、年齢中央値は59歳だった。ILDの重症度は、grade 2/3が65.6%、grade 4が9.4%、致死的なものが9.4%だった。免疫療法開始からILD発症までの中央期間は2.3ヶ月(0.2-27.4ヶ月)だった。悪性黒色腫と比較すると肺癌患者では発症が早かった(2.1ヶ月 vs 5.2ヶ月、p=0.02)。GGOがもっともよくみられた所見で(81.3%)、次にコンソリデーションが多かった(51.3%)。器質化肺炎パターン(23.4%)、過敏性肺炎パターン(15.6%)もよくみられた。6ヶ月生存率は58.1%だった(95%信頼区間37.7-73.8%)。



by otowelt | 2017-08-30 00:07 | 肺癌・その他腫瘍