カテゴリ:肺癌・その他腫瘍( 461 )

非小細胞肺癌に対してルーチンに遺伝子異常を調べる意義

e0156318_10552988.jpg 肺癌のリサーチアンケートでも、遺伝子変異の検査オーダーから結果取得までの期間を問うものが多いですよね。

Fabrice Barlesi, et al.
Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)
Lancet, 2016, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00004-0


背景:
 進行非小細胞肺癌(NSCLC)の患者において既知の遺伝子異常を調べることは、ルーチンとして推奨されている。しかしながら、この理念に基づくアウトカムの影響が好ましいものであるかどうかはまだ定かではない。われわれは、フランス国内の患者背景、遺伝子プロファイル、臨床アウトカムを1年の試験期間を設けて調査した。

方法:
 進行NSCLC患者に対して、EGFR変異、ALK再構成、HER2変異、KRAS変異、BRAF変異、PIK3CA変異をフランス28施設で調べたデータを用いた。2012年4月から翌年4月までの1年の期間で調査を実施した。上記遺伝子異常の頻度を調べ、その異常を患者の臨床アウトカムと対比させた。

結果:
 17664人のNSCLC患者に18679の遺伝子解析が行われた(年齢中央値64.5歳、65%が男性、81%が喫煙者あるいは既喫煙者、76%が肺腺癌)。解析開始から結果報告までの期間の中央値は11日(IQR7-16)日であった。解析したうち、遺伝子学的な異常がみられたのは50%であった。EGFR変異が最も多く、17706解析のうち1947(11%)、HER2変異は11723解析のうち98(1%)、KRAS変異は17001解析のうち4894(29%)、BRAF変異は13906解析のうち262(2%)、PIK3CA変異は10678解析のうち252(2%)、ALK再構成は8134解析のうち388(5%)だった。解析時のフォローアップ期間中央値は24.9ヶ月(95%信頼区間24.8–25.0)だった。遺伝子異常の存在は、8147人のうち4176人(51%)に対してファーストライン治療に影響を与え、ファーストライン治療の良好な奏効率に関連していた(遺伝子異常があるケース:37% [95%信頼区間34.7–38.2] vs 遺伝子異常がないケース:33% [95%信頼区間29.5–35.6]、p=0.03)。セカンドライン治療でも同様だった(同17% [15.0–18.8] vs 9% [6.7–11.9]; p<0.0001)。遺伝子異常の存在は、同異常がないケースと比較して、ファーストラインの無増悪生存期間(10.0ヶ月[95%信頼区間9.2–10.7] vs 7.1ヶ月[6.1–7.9]; p<0.0001)、全生存期間(16.5ヶ月[95%信頼区間15.0–18.3] vs 11.8ヶ月[10.1–13.5]; p<0.0001)の改善と関連していた。

結論:
 遺伝子異常の頻度、結果取得までの時間、その異常の頻度、臨床的優位性の観点からも、NSCLC患者の遺伝子異常をルーチンに調べることが望ましい。


by otowelt | 2016-02-03 00:33 | 肺癌・その他腫瘍

悪性胸水は経過とともに滲出性の度合いが低下し、酸性に傾いていく

e0156318_1023537.jpg 横断的なデータを用いた者が多かったので、非常に参考になる論文です。

Rajesh Thomas, et al.
Longitudinal Measurement of Pleural Fluid Biochemistry and Cytokines in Malignant Pleural Effusions
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.01.001


背景:
 悪性胸水(MPE)はよくみられる病態である。これまでのMPEに関する文献は、横断的サンプリングによる報告に限定されており、経時的な生化学的変化について記したものはない。胸腔内留置カテーテル(IPC)によって経時的に検体を採取することで、MPEの性状がどのように腫瘍進展とともに変化しているのか分かるかもしれない。

方法:
 638のMPE検体を103人の患者のIPCから中央値で95日間(0-735日)かけて採取した。胸水中のpH、LDH、糖が調べられた。また、末梢血のヘマトクリット、血小板、白血球、総蛋白、アルブミンも測定された。サイトカインの指標として、35人の悪性胸膜中皮腫の患者からの298検体を用いてMCP-1、VEGF、IL-6,8,10、TNF-α、IFN-γが測定された。経時的変化を線形混合モデルを用いて解析した。

結果:
 経過とともに、胸水中の蛋白が有意に減少した(8g/L/100日(標準誤差1.32; p<0 .0001)、またpHも減少した(0.04/100日, 標準誤差0.02; p=0.0203)。LDHは有意ではないが、上昇傾向がみられた。胸水/血中蛋白比は経時的に減少した(0.06/100日、標準誤差0.02; p=0.04)。
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(文献より引用:胸水蛋白およびpHの推移)

 悪性胸膜中皮腫のMPEでは、胸水糖がベースラインから低下しており、これは非悪性胸膜中皮腫のMPEよりも低下速度が速やかであった(p=0.0423)。悪性胸膜中皮腫のMPEでは、log (MCP-1)の経時的増加がみられた(log 0.37 pg/ml/100日, 標準誤差0.13; p=0.0046)が、他のサイトカインでは観察されなかった。

結論:
 MPEは疾患進行とともに、滲出性でなくなっていき、酸性に傾いていく。MCP-1の増加は、MPEの病態生理学的な役割を支持するものである。


by otowelt | 2016-02-02 00:04 | 肺癌・その他腫瘍

ロルラチニブによるクリゾチニブに対する再感作

 NEJMの短報です。

Alice T. Shaw, et al.
Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F
N Engl J Med 2016; 374:54-61January 7, 2016


概要:
 クリゾチニブが奏効したALK陽性肺癌の女性にC1156Y耐性変異が出現した。
 女性はその後、ロルラチニブ(PF-06463922)に対する耐性を獲得した。ロルラチニブのL1198F耐性変異はクリゾチニブに対する再感作を引き起こした。

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(文献より引用:ClonalProgression)


by otowelt | 2016-01-21 00:21 | 肺癌・その他腫瘍

クリゾチニブ耐性ALK陽性非小細胞肺癌に対するアレクチニブの第II相試験

e0156318_16174587.jpg L1196Mゲートキーパー変異によってザーコリ®が効かなくなった肺癌に対して、アレセンサ®やセリチニブは高い活性を有することがすでに分かっています。しかし、それでもなお腫瘍は耐性化を生じます。癌細胞の感受性と耐性化の戦いは、まるで感染症と抗菌薬の戦いを見ているようにも思います。
ASCOでOu先生がクリゾチニブ耐性NSCLCに対するアレクチニブの第II相試験の結果を発表しています。これによればORR50%、DCR79%です(Ou S, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8008))
 セリチニブもアレクチニブと同じく、クリゾチニブ耐性NSCLCに対して有効とされています。

Shaw AT, et al.
Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2015 Dec 18. pii: S1470-2045(15)00488-X. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00488-X.


背景: 
 アレクチニブは、クリゾチニブナイーブおよびクリゾチニブ耐性のALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に有効な、高い選択性を有するCNSにも活性を有するALK阻害薬である。われわれは、過去にクリゾチニブを投与されたものの病勢進行したALK陽性NSCLC患者に対するアレクチニブの効果と安全性を調べた。

方法:
 これは、アメリカおよびカナダで実施された27施設の第II相試験である。われわれは、18歳以上、IIIB/IV期、過去にクリゾチニブを投与され病勢進行したALK陽性NSCLC患者を登録した。患者は病勢進行・死亡・投与中断まで経口アレクチニブ600mgを1日2回投与された。プライマリエンドポイントは、RECISTv1.1を用いた独立レビュアーによる客観的奏効率(ORR)の判定とした。試験薬を内服した患者で奏効が評価可能な集団で奏効エンドポイントを解析、ITTで効果と安全性の解析をおこなった。

結果:
 2013年9月4日~2014年8月4日までに、ITTで87人の患者が登録された。フォローアップ期間中央値4.8ヶ月(IQR3.3-7.1)の初回解析時に、測定可能病変を有する69人中33人がPR、ORRは48%だった(95%信頼区間36-60)。有害事象はgrade1-2のものが多く、よくみられたのが便秘(31人[36%])、疲労(29人[33%])、筋肉痛(21人[24%])、末梢浮腫(20人[23%])だった。grade3-4の有害事象は、検査値の変化に多くみられた。CPK上昇(7人[8%])、ALT上昇(5人[6%])、AST上昇(4人[5%])など。2人の患者が死亡した。1人は出血(治療に関連すると判断された)、1人は病勢進行と脳卒中既往によるもの(治療とは無関連)。

結論:
 クリゾチニブ耐性ALK陽性NSCLCに対するアレクチニブは臨床的に活性があり忍容性も良好である。そのため、クリゾチニブの使用によって病勢進行したALK陽性肺癌の治療としてアレクチニブは妥当な選択肢になりうる。


by otowelt | 2016-01-19 00:56 | 肺癌・その他腫瘍

非喫煙者の小細胞肺癌は、ほとんどが女性で予後不良

e0156318_13285515.jpg 私も過去(Clin Lung Cancer. 2012 Jan;13(1):75-9.)に4例のケースシリーズを投稿したことがある、非喫煙者の小細胞肺癌についてです。このERJの報告では、前向きの登録で19人を集めています。個人的にはラドン濃度とは関係がないと思っています。

María Torres-Durán, et al.
Small cell lung cancer in never-smokers
ERJ DOI: 10.1183/13993003.01524-2015 Published 23 December 2015


背景:
 われわれの目的は、小細胞肺癌(SCLC)患者における非喫煙者の症例群の特徴を記載することである。

方法:
 多施設共同病院ベース症例対照研究をスペインで実施し、前向きにSCLC患者を登録した。病理学的に原発性肺癌と診断された、30歳以上の非喫煙者を登録した。臨床的ないし疫学的な情報を収集した。

結果:
 本研究には、19人のSCLCが登録された。そのうち18人(94.7%)が女性で、年齢中央値は75歳(IQR 70-80歳)だった。住宅のラドン濃度中央値は195ベクレル/m3(IQR130-229)だった。10人がLD-SCLCで、9人がED-SCLCだった。生存期間中央値は242日(IQR94-496日)だった。1年および2年生存率は、36.8%、17.6%だった。LD-SCLCの方がED-SCLCよりも生存期間は長かった(中央値336日 vs 235日、1年生存率50% vs 22.2%、2年生存率27% vs. 0%)。PSの不良が生存アウトカムの悪化と密接に関連していた。

結論:
 SCLCは非喫煙者ではまれな進行性疾患と考えられる。たとえLD-SCLCであっても、生存アウトカムは不良であった。SCLC診断時の年齢は、非喫煙者肺腺癌の患者よりも高齢であった。本症例群では、住宅ラドン濃度はWHO推奨レベルよりも高い結果となった。


by otowelt | 2016-01-13 00:59 | 肺癌・その他腫瘍

早期レスポンダーでは、EGFR-TKI開始早期から血清EGFR遺伝子変異が減少する

e0156318_1164629.jpg いわゆる“スーパーレスポンダー”は早期から血清のEGFRが減少するという報告です。

Marchetti A et al.
Early Prediction of Response to Tyrosine Kinase Inhibitors by Quantification of EGFR Mutations in Plasma of NSCLC Patients.
J Thorac Oncol. 2015 Oct;10(10):1437-43.


背景:
 非小細胞肺癌における血清EGFR遺伝子変異定量化によって、より迅速かつ頻回に現在の病状を評価することができるかもしれない。しかしながら、このような解析ができるようになってまだ日が浅い。

方法:
 EGFR遺伝子変異が陽性の69人の患者と21人の陰性コントロール患者から血清検体を得た。EGFR遺伝子変異は、Allele Specific PCR法および次世代ultra-deep sequencing(NGS:標的配列を深くカバー)を用いた。半定量インデックス(SQI)は、既知のEGFR遺伝子変異のコピー数を反映したものである。臨床的効果はRECIST1.1で評価した。

結果:
 PCRおよびNGSにおける血清、組織での感度、特異度はそれぞれ72% vs. 100%、74% vs.100%だった。定量インデックスはPCRとNGSで有意に相関していた(p<0.001)。ベースラインおよびEGFR-TKI治療中の4~60日間におけるEGFR検査は、SQIで評価すると、95%の例で治療開始4日目に明らかな減少が始まっていた。SQI減少率は、治療開始2ヶ月後の腫瘍縮小と関連し(p<0.0001)、治療開始14日時点で70%の患者に50%以上のSQI減少が観察されていた(早期レスポンダー)。早期の反応性が不良であった2人の患者では、循環T790Mが早期に増加していた。早期レスポンダーでは血清T790M変異は早期に観察されなかった。

結論:
 血清でのPCRによるEGFR遺伝子変異定量は臨床応用が可能と考えられる。これは治療早期におけるEGFR SQIと臨床的効果との強い相関を示した最初の研究であり、患者のマネジメントに有用となるだろう。


by otowelt | 2015-12-24 00:47 | 肺癌・その他腫瘍

吸入ステロイド薬は肺癌を減らさない

e0156318_8532618.jpg 吸入ステロイド薬(ICS)は、肺癌のリスクを下げるのではないかというのは呼吸器内科医にとって意見の分かれている問題です。メタアナリシスは今のところありません。

・ICSが肺癌のリスクを減らすという報告:Respir Med. 2013 Aug;107(8):1222-33. (コホート内症例対照研究:韓国)、Am J Respir Crit Care Med. 2007 Apr 1;175(7):712-9.(前向きコホート研究:アメリカ)、Respir Med. 2009 Jan;103(1):85-90. (後ろ向きコホート研究:イギリス)
・ICSが肺癌のリスクを減らさないという報告:Ther Clin Risk Manag. 2015 Mar 26;11:489-99. (人口ベースコホート研究:台湾)

 台湾から2つ目の報告です。

Jian ZH, et al.
The use of corticosteroids in patients with COPD or asthma does not decrease lung squamous cell carcinoma.
BMC Pulm Med. 2015 Dec 3;15:154. doi: 10.1186/s12890-015-0153-5.


背景:
 気管支喘息およびCOPDは遷延性の気道炎症性疾患であり、肺癌の罹患と関連している。この研究の目的は、ICS・経口ステロイド(OCS)が肺扁平上皮癌(SqCC)のリスクと関連しているかどうか調べたものである。

方法:
 これは台湾におけるコホート内症例対照研究である。気管支喘息あるいはCOPDと2003~2010年に新規に診断された患者情報をデータベースから抽出した。登録後、SqCCと診断された患者を“症例”として定義した。それぞれの症例について、4人のコントロール患者を設定した。

結果:
 167万人余りの対象者から、793人のSqCC患者と3172人のコントロール患者が登録された。高用量ICSおよび低用量ICSを受けている男性においてSqCCのオッズ比はそれぞれ2.18 (95%信頼区間1.56-3.04)、1.77 (95%信頼区間1.22-2.57)だった。同様に、低用量・高用量OCSを投与されている男性では、オッズ比はそれぞれ1.46 (95%信頼区間1.16-1.84)、1.55 (95%信頼区間1.22-1.98)だった。しかしながら、女性ではこのリスクは観察されなかった。ステロイドが直近で増量されていた患者はSqCCのリスクが高かった。特に男性において、そのSqCCのリスクは高用量ICS+OCSで8.08(95%信頼区間3.22-20.30)、高用量ICSで4.49(95%信頼区間2.05-9.85)、高用量OCSで3.54(95%信頼区間2.50-5.01)と高かった。女性では高用量OCSによるSqCCリスクはオッズ比6.72(95%信頼区間2.69-16.81)であった。

結論:
 気管支喘息あるいはCOPD患者においてステロイドはSqCCを減らさなかった。直近でステロイドが増量されていると、むしろSqCCのオッズ比は高くなった。


by otowelt | 2015-12-22 00:31 | 肺癌・その他腫瘍

緩和ケアを受ける進行癌患者に対する持続的鎮静は生存期間の短縮とは関連していない

e0156318_1040354.jpg 素晴らしい研究です。
 CDS群の生存期間中央値は27日。これは鎮静開始からではなく、緩和ケア開始からの日数であることに注意して論文を読む必要があります。鎮静後の生存期間に差のないということが証明されたわけではありませんが、個人的には差がないと思っています。

Maeda I, et al.
Effect of continuous deep sedation on survival in patients with advanced cancer (J-Proval): a propensity score-weighted analysis of a prospective cohort study.
Lancet Oncol. 2015 Nov 20. pii: S1470-2045(15)00401-5. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00401-5. [Epub ahead of print]


背景:
 死亡前の緩和ケアの一環としての持続的鎮静:Continuous deep sedation (CDS)は、強い議論の的であり、特に生存期間を短縮するのではないかという懸念があった。われわれは、傾向スコアマッチを用いて、CDSが患者の生存期間を短縮するのかどうか、またCDS中の輸液負荷の効果が生存期間にもたらす効果を調べた。

方法:
 これは日本の58施設において2012年9月3日から2014年4月30日まで登録された、大規模多施設共同前向きコホート研究の二次解析である。20歳以上の緩和ケアを受けた進行癌患者がこの二次解析に登録された。アウトカム変数のデータがない例、180日を超えて生存した例は除外した。CDSを受けた患者と受けなかった患者の登録後の生存期間を比較した。登録時の患者特性、病状、症状をコントロールするために傾向スコアマッチを用いた。

結果:
 2426人の進行癌患者が登録され、289人(12%)が180日を超えて生存し、310人(13%)がデータ確認ができなかったため、残りの1827人で解析がおこなわれた。そのうち、269人(15%)がCDSを受けた。生存期間中央値は、CDS群で27日(95%信頼区間22-30日)、非CDS群で26日(95%信頼区間24-27日)であった(差中央値-1日[95%信頼区間-5 to 4]; ハザード比0.92 [95%信頼区間0.81-1.05]; log-rank p=0.20)。傾向スコアマッチをおこなうと、これらの数値はそれぞれ22日(95%信頼区間21-24)、26日(95%信頼区間24-27)となった(差中央値-1日[95%信頼区間-6 to 4]; ハザード比1.01 [95%信頼区間0.87-1.17]; log-rank p=0.91)。年齢(pinteraction=0.67), 性別(pinteraction=0.26), PS(pinteraction=0.90), 輸液量(pinteraction=0.14)は鎮静と生存期間の関連に影響を与えなかったが、ケアセッティングは有意な影響を及ぼした(pinteraction=0.021)。

結論:
 緩和ケアを受ける進行癌患者におけるCDSは、生存期間の短縮とは関連していなかった。また、こうした状況ではCDSは緩和ケアの選択肢として一考に値する。


by otowelt | 2015-12-08 00:05 | 肺癌・その他腫瘍

高齢者LD-SCLCに対する化学放射線治療は化学療法単独よりも生存期間を延長

e0156318_12204311.jpg 高齢者でも放射線治療を併用したほうがOSが延長するという報告です。OSは逐次併用よりも同時併用の方がよいという結果ですが、3年生存率ではほとんど差がないようです(Kaplan-Meier曲線がクロス)。

Christopher D. Corso, et al.
Role of Chemoradiotherapy in Elderly Patients With Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer
JCO October 19, 2015


目的:
 大規模国内データベースを用いて、化学療法単独と化学放射線治療を受けた高齢者患者のアウトカムを比較すること。

方法:
 2003年から2011年までの間、国内癌データベースにおいて、化学療法単独および化学放射線治療を受けた病期I~IIIの70歳以上の限局型小細胞肺癌(LD-SCLC)患者が登録された。報告施設による階層混合効果ロジスティック回帰の上、治療選択に関連する因子を同定した。化学療法単独と化学放射線治療を受けた患者の全生存期間(OS)がlog-rank testおよびCox比例ハザード回帰によって比較された(傾向スコアマッチング)。

結果:
 8637人の患者のうち、3775人(43.5%)が化学療法単独で治療され、4862人(56.3%)が化学放射線治療を受けた。化学放射線療法を受けるオッズは、加齢、病期III、女性、合併症の存在によって低下していた(すべてP < .01)。単変量および多変量解析において、化学放射線治療は全生存期間の延長と関連していた(OS中央値15.6ヶ月 vs. 9.3ヶ月、3年生存率22% vs. 6.3%、log-rank P<0.001; Cox P<0.001)。
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(文献より引用:OS[Figure 2A])

 傾向スコアでマッチさせた6856人について比較すると、化学放射線治療による生存的利益が得られた(ハザード比0.52、95%信頼区間0.50-0.55、P < .001)。診断から4ヶ月後に生存していた患者のサブセット解析では、放射線同時併用群が逐次併用群の生存期間を上回っていた(17.0ヶ月 vs. 15.4ヶ月、log-rank P = .01)。
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(文献より引用:Figure 4)

結論:
 高齢者LD-SCLCにおいて、最近の化学放射線治療は化学療法単独と比較して生存的利益が得られるだろう。毒性に忍容性があれば高齢者LD-SCLCの治療選択として化学放射線治療が選択されるべきと考える。


by otowelt | 2015-11-09 00:04 | 肺癌・その他腫瘍

肺癌診断前の腫瘍マーカーの有用性

e0156318_12291546.jpg 当院ではCEA、CYFRA21-1、ProGRPの3種類を主に使用しています。腺癌でもCEAとProGRPの両方上昇していたり、初診時の評価で使用するのは難しいと感じることもあります。

Rafael Molina, et al.
Assessment of a Combined Panel of Six Serum Tumor Markers for Lung Cancer
Am J Respir Crit Care Med. First published online 14 Oct 2015 as DOI: 10.1164/rccm.201404-0603OC


背景:
 われわれはこれまでに6つの腫瘍マーカーが肺癌の存在と関連していることを報告した(CEA, CA15.3, SCC, CYFRA 21-1, NSE, ProGRP)。

目的:
①独立コホートにおける腫瘍マーカーのパフォーマンスを確認する
②腫瘍マーカーの組み合わせによる診断(腫瘍マーカーが1つ以上異常)が肺癌の存在により精度の高いものかどうか調べること

方法:
 われわれの施設において、肺癌が臨床的に疑われた連続患者3144人に対して6つの腫瘍マーカーを測定した。カットオフ値:CEA 5 ng/ml;CYFRA21-1 3.3 ng/ml; SCC 2 ng/ml; CA15.3 35 U/ml; NSE 25 ng/ml; ProGRP 50 pg/ml。

結果:
 1316人は肺癌ではなく、1828人が肺癌と診断された。1563人が非小細胞肺癌で、265人が小細胞肺癌だった。
 個々の腫瘍マーカーについては過去に報告されているパフォーマンスと同等であることを確認できた。
 肺癌のない患者と比較すると、肺癌のある患者では有意に腫瘍マーカーの異常がみられる頻度が多かった。
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(Figure2:文献より引用)

 腫瘍マーカーの組み合わせによるアセスメント(1つ以上の腫瘍マーカーが異常)は、感度、特異度、陰性適中率、陽性適中率がそれぞれ88.5%, 82%, 83.7%, 87.3%であった。
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(Table3:文献より引用)

 腫瘍径、年齢、喫煙歴を加味するとさらに診断パフォーマンス(AUC)は向上した。しかしながら、腫瘍径が3cm未満の結節影がある患者では腫瘍マーカーアセスメントの陰性適中率は71.8%だった。NSEとProGRPは小細胞肺癌と非小細胞肺癌のリスク差の同定に有用であった。

結論:
 肺癌が疑われた患者において、6つの腫瘍マーカーを組み合わせてアセスメントすると診断精度が高いと言える。


by otowelt | 2015-10-30 00:45 | 肺癌・その他腫瘍