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EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌は免疫チェックポイント阻害薬が効きにくい?

e0156318_12291546.jpg Lee CK, et al.
Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.
J Thorac Oncol. 2017 Feb;12(2):403-407. doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.007. Epub 2016 Oct 17.


背景:
 EGFR遺伝子変異のある進行非小細胞肺癌(NSCLC)の二次治療として免疫チェックポイント阻害薬を用いる役割を調べるため、メタアナリシスを実施した。

方法:
 化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の効果を比較したランダム化比較試験を同定した。ITT集団およびEGFR陽性集団の全生存期間(OS)のハザード比および95%信頼区間を算出。固定効果モデルを用いて、治療効果を類推した。

結果:
 3つの臨床試験が組み込まれた(ニボルマブ292人[Checkmate 057試験]、ペムブロリズマブ691人[Keynote 010試験]、アテゾリズマブ144人[POPLAR試験])。比較レジメンはドセタキセル(776人)。
 免疫チェックポイント阻害薬は有意にOSをドセタキセルよりも改善した(1903人, ハザード比0.68, 95%信頼区間0.61-0.77, p < 0.0001)。EGFR野生型では有意な改善だったが(1362人, ハザード比0.66, 95%信頼区間0.58-0.76, p < 0.0001)、EGFR陽性群(186人、ハザード比1.05, 95%信頼区間0.70-1.55, p < 0.81; 治療-遺伝子変異interaction p = 0.03)。

結論:
 EGFR遺伝子変異陽性進行NSCLCにおいて、免疫チェックポイント阻害薬はドセタキセルと比較したOSを改善しなかった。



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by otowelt | 2017-03-16 00:21 | 肺癌・その他腫瘍

何となく研修医に伝えたいこと その13:患者さんは人生がかかっている

e0156318_13343866.jpg・はじめに
 臨床実習(ポリクリ)や研修医の頃に、指導医の病状説明に同席させてもらうことがあるはずです。特に研修医は、そのノウハウを間近で吸収するチャンスでもあります。

 私は医学生の頃、病状説明に何度か同席したことがあります。しかし、「今日は僕勉強が忙しいんだけどなあ、何分くらいかかるのかなあ」と病状説明に臨む患者さんに失礼なことを考えていたことがありました。

 丁寧な病状説明が患者さんの薬になるという意味で、「ムンテラマイシン」という言葉もあります。今は死語らしいですが・・・、ううむ歳をとった。『イヤーノート』や『病気がみえる』にはたくさんの最新の治療法が書かれています。しかし何よりも重要なのは、患者さんが理解しやすいよう・咀嚼しやすいよう伝えることです。げんこつせんべいを「コレおいしいですよ」と手渡しても、噛めずに歯が折れてしまえば元も子もありません。

 病状説明の重要性を実感するのは、医師免許をとった後です。特に独り立ちし始める後期研修医になると、誰しも己の能力不足を痛感するでしょう。


・自分が病気になったと思え
 医学生や研修医を自分の患者さんの病状説明に同席させるとき、「自分が病気になったと思って参加してください」と言います。誰だって、自分の健康状態には神経質になります。がんの告知されたら頭が真っ白になってしまいますし、治療内容や将来のことを少しでも主治医から聞きたいと思うはずです。

 「あなたたちのように医療現場に飛び込んだばかりの人たちは、第三者でも第二者でもなく、当事者になったつもりで病状説明を聞いて下さい。そうすれば、病気について何が知りたいのか、何が不安なのか、必ず分かるはずです。」

 医学生や研修医にはそのように伝えています。

 患者さんの人生のターニングポイントに立ち会うこと、それが病状説明を聞くということです。あなたがたの大学の文化祭の出し物よりも、医師国家試験の合格発表よりも、患者さんは重要な局面を迎えているのです。

 「患者さんは人生がかかっている」と言うのは簡単です。それを当事者として実感しながら、臨床実習や研修に臨める医療人であって欲しいと心から願っています。



<何となく研修医に伝えたいこと>
その1:夕方に指示を出すべからず
その2:病棟ではあまりタメ口は使うべからず
その3:患者さんの社会背景や退院後の生活を常に考えるべし
その4:1日2回は患者さんに会いに行くべし
その5:ポリファーマシーのクセをつけない
その6:研修医時代は早めに出勤した方がよい
その7:クリアカットになりすぎない
その8:「●●も否定できない」は肯定の理由にはならない
その9:処方する前に必ず添付文書をチェックするべし
その10:医学書は衝動買いしない
その11:他科へのコンサルテーションは目的を明確に
その12:指導医をバカにしない



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by otowelt | 2017-03-15 00:33 | コラム:研修医に伝えたいこと

LAMに対するシロリムスとヒドロキシクロロキンの併用療法

e0156318_21492533.jpg 稀少疾患の貴重なデータです。抗マラリア薬であるクロロキンにオートファジー阻害作用があることがわかっており、がんの領域でも研究が進んでいます。

Souheil El-Chemaly, et al.
Sirolimus and Autophagy Inhibition in LAM: Results of a Phase I Clinical Trial
Chest. 2017. doi:10.1016/j.chest.2017.01.033


背景:
 動物や細胞レベルでの研究では、リンパ脈管筋腫症(LAM)におけるオートファジー阻害の重要性が支持されている。LAMコホートで、われわれはシロリムスとヒドロキシクロロキン(オートファジー阻害目的)の併用治療を2用量レベルで検証し、安全性と忍容性について調べた。セカンダリエンドポイントには肺機能の変化を含めた。

方法:
 この48週の2施設共同第1相試験では、18歳以上のLAM患者に対してヒロドキシクロロキン100~200mg1日2回をシロリムスと併用してもらった(ヒドロキシクロロキンは漸増する)。

結果:
 14人の患者がインフォームドコンセントにより登録された。13人がコホートでの治療を受け、3人が200mg/dayのヒドロキシクロロキン、10人が400mg/dayのヒドロキシクロロキンの併用療法を受けた。
 もっともよくみられた副作用は粘膜炎、頭痛、下痢であった。薬剤による重篤な有害事象は報告されなかった。
 セカンダリエンドポイントでは24週時点での肺機能は改善したが、48週時点では悪化していた。高用量ヒドロキシクロロキンを分けて解析すると、1秒量および努力性肺活量は48週時点でも維持されていた。しかし、ベースラインからの6分間歩行距離は短縮していた。

結論:
 シロリムスとヒドロキシクロロキンの併用は忍容性がある。大規模臨床試験において肺機能に対する潜在的効果を検証すべきだろう。


by otowelt | 2017-03-14 00:41 | びまん性肺疾患

ASCEND-4試験:ALK転座陽性NSCLCに対する初回セリチニブ治療の効果

e0156318_12291546.jpg 遅ればせながら、ASCEND-4試験を読みました。

Jean-Charles Soria, et al.
First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study
Lancet, Volume 389, No. 10072, p917–929, 4 March 2017


背景:
 未治療のALK転座陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するセリチニブの効果は不透明である。本研究において、セリチニブとプラチナベースの治療を比較した。

方法:
 ASCEND-4試験はオープンラベルの第III相ランダム化比較試験で、ステージIIIBまたはIV期の非扁平NSCLCを対象として28ヶ国134施設で実施された。患者はセリチニブ750mg/日またはシスプラチン75mg/m2(あるいはカルボプラチンAUC5~6)+ペメトレキセド500mg/m2を3週ごとに投与し、ペメトレキセド維持療法を導入した。ランダム化層別化因子はPS、術後補助化学療法の有無、脳転移の有無とした。本研究において、患者および主治医には治療割り付けはマスクされていない。プライマリエンドポイントは全患者の無増悪生存期間(PFS)である。安全性評価は一度でも試験薬の投与を受けた患者を含めた。

結果:
 2013年~2015年で合計376人の患者がランダム化された。セリチニブ(189人)、抗癌剤(187人)であった。PFS中央値はセリチニブで16.6ヶ月、抗癌剤で8.1ヶ月だった(ハザード比0.55、95%信頼区間0.42-0.73)。よく観察された有害事象はセリチニブ群で下痢(85%)、悪心(69%)、嘔吐(66%)、ALT上昇(60%)であり、抗癌剤群では悪心(55%)、嘔吐(36%)、貧血(35%)であった。

結論:
 ASCEND-4試験において、ALK転座陽性NSCLCに対する初回セリチニブ治療は、抗癌剤に比べ有意に臨床的に意味のあるPFS延長をもたらした。



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by otowelt | 2017-03-13 00:29 | 肺癌・その他腫瘍

本の紹介:終末期の苦痛がなくならない時, 何が選択できるのか?

 私が医学生・研修医の頃は、終末期医療において鎮静など他国の話でした。積極的に実践している病院はごくわずかだったし、緩和ケア医とは良い意味で特別天然記念物のような貴重な存在だと思っていました。しかし、今や緩和ケアは日常臨床に深く浸透し、全国のたくさんの病院で緩和ケアチームが活躍しています。そんな中、日本一有名な緩和ケア医である森田達也先生が、不可侵領域に一歩踏み込んだ本を出版された。

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 森田先生の本は何冊か持っていますが、ヒューマニティとサイエンスが頭で融合するような独特の読了感があります。誰もが中身を知りたい未開封の箱を「ちゃんと中を見ましょうよ」といとも簡単に開けてみせ、1つ1つ咀嚼して議論する。エビデンスをいくつも提示しサイエンティフィックな立場でありながら、人間味あふれるその文章は読者の倫理的苦悩すら忘れさせる温かみがある。泥臭いテーマでも、とことん議論される。

 鎮静は患者さんを死に追いやるものなのか、クロかシロか。死ぬ直前に患者さんが感じている苦痛とは何なのか、耐えがたい苦痛とは誰のための用語なのか。緩和ケアの領域に渦巻く様々な灰色のテーマを取り上げ、森田節で語りかけてきます。

 この本は、医療人としての根源を問う、心を激しく揺さぶる本です。緩和ケアの従事者だけでなく、死に立ち会うことがある医療従事者は一度は読まねばならない。

 この本の最後の文章はこう締めくくられます。「そして、死んだ後は、亡くなった人たちとまた会える世界が待っているといいなと思っている」。医学書を読んだはずなのに、本を閉じるとなぜか笑顔になっていました。



by otowelt | 2017-03-11 00:44 | その他

慢性過敏性肺炎における線維芽細胞巣の存在は予後不良因子

e0156318_1063321.jpg 診断されたCHPが本当に真のCHPなのか、そこが一番の問題なのですが。

Ping Wang, et al.
Pathological Findings and Prognosis in a Large Prospective Cohort of Chronic Hypersensitivity Pneumonitis.
Chest. 2017. doi:10.1016/j.chest.2017.02.011


背景:
 慢性過敏性肺炎(CHP)患者において特異的な組織病理学的特徴が死亡や肺移植を予測することができるかどうかよくわかっていない。

方法:
 登録中の縦断的コホートから、外科的肺生検によってCHPと診断された患者を同定した。外科的肺生検組織検体は、経験のある呼吸器病理医によって前向きに評価された。
 Cox比例ハザード解析によって非移植生存期間の独立予測因子を同定し、Kaplan-Meier解析によってアウトカムを視覚化した。

結果:
 119人の患者が同定された。f-NSIPパターン、細気管支中心性線維化(BF)パターン、UIPパターンは、c-NSIPパターンやperibronchiolar inflammation with poorly formed granulomas (PI-PFG)パターンと比較して有意に非移植生存期間の悪化と関連していた。f-NSIPパターン、BFパターン、UIPパターンの患者の間には生存期間の差は観察されなかった。
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(文献より引用:Figure4)

 死亡までの期間あるいは移植までの期間の独立予測因子には、線維芽細胞巣の存在あるいはdense collagen fibrosisが含まれた。
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(文献より引用:Table3)

結論:
CHP患者において、UIPパターン、f-NSIPパターン、BFパターンと比較すると、c-NSIPパターン、PI-PFGパターンは非移植生存期間が良好であった。線維芽細胞巣やdense collagen fibrosisの存在は、死亡や肺移植といった悪化イベントと相関していた。どのような組織パターンであろうと、組織病理学的に線維芽細胞巣がみられたら、CHP患者が予後不良と考える必要があるかもしれない。




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by otowelt | 2017-03-10 00:01 | びまん性肺疾患

J-IDEO創刊!

 すでに色々なところで話題になっていますが、『J-IDEO』(ジェイ・イデオ)という新しい感染症雑誌が創刊されます。編集主幹は言わずと知れた岩田健太郎先生で、編集委員や執筆陣もそうそうたる顔ぶれです。

 まず目を惹くのは、表紙。『もやしもん』でおなじみの石川雅之先生のイラストです。この『J-IDEO』は、医学雑誌界における『少年ジャンプ』のような存在にしたいという想いがあります。私に執筆依頼があったときも、『少年ジャンプ』という単語を10回くらい聞かされました。私は小学校2年から後期研修医の頃まで少年ジャンプを毎号読んでいましたから、誰よりもよく理解しているつもりです。えっへん。
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 というわけで、私もこの『J-IDEO』にちょこっとだけ登場しています。あこがれの先生方と並んで執筆できるなんて、いやー、とても光栄です。『少年ジャンプ』では連載がつまらないと早々に打ち切りになるので、「倉原先生は来月で終わりましょうか」と言われないよう、頑張りたいと思います。鳥山明や尾田栄一郎といった名だたる大物に囲まれた新人漫画家の気分ですよ。ひええ、プレッシャーだ。

 編集主幹である岩田健太郎先生は、みなさんご存知の通り日本の医学書の歴史を変えた人です。無味乾燥な医学書という紙の塊に、読み物として命を吹き込み、そこに脈と体温を持たせたのです。今の医学書があるのは、岩田先生の築いた地盤があってこそです。今度は、医学雑誌の歴史が変わる瞬間を見ることができるかもしれません。


by otowelt | 2017-03-09 00:14 | 感染症全般

メタアナリシス:敗血症患者に対する解熱治療は死亡率を低下させない

e0156318_93453100.jpg 平均0.38℃って、意外に体温の下がりは少ないんですね。
 私は、熱があったらしんどいのでQOL維持のために解熱鎮痛薬を飲んでしまう弱い人間です。


Drewry AM, et al.
Antipyretic Therapy in Critically Ill Septic Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Crit Care Med. 2017 Feb 17. doi: 10.1097/CCM.0000000000002285.


目的:
 このメタアナリシスは、重症の敗血症がある成人患者における解熱治療が死亡率に与える影響を調べることが目的である。

データ:
 電子データベースから2016年2月までの文献を検索した(Ovid Medline, Embase, Scopus, Cumulative Index of Nursing and Allied Health Literature, Cochrane Central Register of Controlled Trials, NHS Economic Evaluation Database, ClinicalTrials.gov)。

選択:
 このメタアナリシスの適格基準は、敗血症患者に対する解熱治療、報告死亡率を検討した観察研究あるいはランダム化比較試験である。小児、神経外傷、健常ボランティアを対象とした研究は除外した。2人の独立したレビュアーによって評価された。

データ抽出:
 2人のレビュアーが独立してデータを抽出し、研究の質を評価した。アウトカムには死亡率、ショック再発、院内感染症発生、体温・心拍数・1回換気量の変化が含まれた。ランダム化比較試験および観察研究は分けて解析された。

データ統合:
 8つのランダム化比較試験(1507人)および8つの観察研究(17432人)が解析された。
 ランダム化比較試験において、解熱治療は28日院内死亡率を低下させなかった(相対リスク0.93、95% 信頼区間0.77-1.13; I = 0.0%)。解熱治療の内訳は、アセトアミノフェン(相対リスク0.93、95%信頼区間0.68–1.40)、NSAIDs(相対リスク0.94、95%信頼区間0.68–1.31)、クーリング(相対リスク0.88、95%信頼区間0.65–1.19[ただし1研究のみ])だった。
 これは観察研究でも同等だった(オッズ比0.90、95%信頼区間0.54-1.51; I = 76.1%)。解熱治療の内訳は、アセトアミノフェン(オッズ比0.88、95%信頼区間0.65–1.19)、NSAIDs(オッズ比2.61、95%信頼区間1.11–6.12[ただし1研究のみ])、クーリング(オッズ比0.20、95%信頼区間0.00–10.91)だった。
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(文献より引用:Figure2)

 ショック再発(相対リスク1.13; 95%信頼区間0.68-1.90; I = 51.6%)、院内感染症(相対リスク1.13; 95%信頼区間0.61-2.09; I = 61.0%)についても変化はなかった。解熱治療は体温を平均0.38℃低下させた(95%信頼区間0.63~0.13℃;I = 84.0%)が、心拍数や1回換気量に変化はみられなかった。

結論:
 解熱治療は成人敗血症患者における28日院内死亡率を有意に改善しなかった。



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by otowelt | 2017-03-08 00:02 | 集中治療

コントロール不良の糖尿病は肺結核の微生物学的アウトカム悪化の独立リスク因子

e0156318_9552565.jpg  当たり前のことだと思われがちですが、意外に研究が少なかったようです。

Yoon YS, et al.
The effect of diabetes control status on treatment response in pulmonary tuberculosis: a prospective study.
Thorax. 2017 Mar;72(3):263-270.


背景:
 コントロール不良の糖尿病は、コントロール良好の場合と比べて免疫応答が障害されている。しかしながら、糖尿病コントロールが肺結核患者の治療アウトカムに与える影響についてはよく知られていない。われわれは、糖尿病コントロールが肺結核治療反応性に与える影響を評価した。

方法:
 多施設共同前向き研究が2012年9月から2014年9月までの間におこなわれた。患者はHbA1cによって3群に層別化された。すなわち、糖尿病のない肺結核患者、コントロール良好な糖尿病のある肺結核患者、コントロール不良な糖尿病のある肺結核患者、の3群である。プライマリアウトカムは、初期強化治療2ヶ月後の喀痰中の結核菌培養陰性化率とした。

結果:
 661人の肺結核患者のうち、157人(23.8%)が糖尿病を有しており、108人(68.8%)がコントロール不良であった(HbA1c7.0%以上)。コントロール不良の糖尿病を有する患者はより症状が強く、喀痰結核菌塗抹検査が陽性になりやすく(p<0.001)、空洞を呈しやすかった(p<0.001)。
 治療反応性があっても、コントロール不良の糖尿病を有する患者は非糖尿病患者と比較して2ヶ月後の喀痰結核菌培養検査が陽性になりやすかった(p=0.009)。治療失敗(p=0.015)や死亡(p=0.027)もコントロール不良の糖尿病患者で多く観察された。反面、コントロール良好の患者は非糖尿病患者と同等の治療反応性を呈した。
 多変量解析では、コントロール不良の糖尿病は治療開始2ヶ月後の喀痰結核菌培養検査陽性の独立リスク因子であった(補正オッズ比2.11; p=0.042)。また、治療失敗あるいは死亡の独立リスク因子でもあった(補正オッズ比4.11; p=0.022)。
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(文献より引用:Table3)

結論:
 コントロール不良の糖尿病は、肺結核の治療反応性不良の独立リスク因子である。




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by otowelt | 2017-03-07 00:49 | 抗酸菌感染症

塩漬け肉摂取は喘息症状の悪化と関連

e0156318_8442198.jpg いわゆるパンチェッタのことです、と書いても料理が不得手な私にはハムとの違いすら分からないわけですが・・・。

Li Z, et al.
Cured meat intake is associated with worsening asthma symptoms.
Thorax. 2017 Mar;72(3):206-212.


背景:
 近年の発癌性物質として指摘されている塩漬け肉(cured meat)の摂取はCOPDのリスクになるかもしれないが、喘息との関連性は不明である。BMIは喘息のリスク因子の可能性が高いが、介在因子として食事-喘息の関連に果たす役割は調べられていない。われわれは、成人において塩漬け肉の摂取と喘息症状の悪化の関連について調べ、潜在的介在因子であるBMIの役割を評価した。

方法:
 フランスの前向きEGEA研究(ベースライン:2003~2007年、追跡:2011~2013年)からデータを抽出し、ベースラインの塩漬け肉摂取(1serving/週 未満、1~3.9servings/週、4servings/週 以上)が喘息症状スコアに与える影響を調べた。またBMIの間接的な影響も調べた。

結果:
 971人の喘息患者(平均年齢43歳、男性42%)のうち、追跡期間の7年間に20%が喘息症状の悪化を訴えた。周辺構造モデルを用いると、塩漬け肉摂取と喘息症状の悪化には正の直接的影響がみられた(多変量調整オッズ比1.76、95%信頼区間1.01-3.06[4servings以上/週 vs 1serving/週 未満])。われわれは、BMIによる間接的な影響も同定した(オッズ比1.07、95%信頼区間1.01-1.14、全体の影響の14%を計上)。
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(文献より引用:Figure 3)

結論:
 頻繁に塩漬け肉を摂取することは喘息症状の悪化と関連しているが、BMIを介在した間接的影響はわずか14%であるため、塩漬け肉がBMIと独立して喘息症状の悪化に寄与している可能性がある。


by otowelt | 2017-03-06 00:23 | 気管支喘息・COPD