RS3PE症候群


●RS3PE症候群とは
1985年、McCartyらがRAとして加療していた患者のうち、
高齢者で急性発症の多発関節炎・手指滑膜炎に加え、
両手指、足背にpitting edemaをきたし、さらにRF陰性で
予後不良の一群を、remitting seronegative symmetrical
synovitis with pitting edema(RS3PE)という疾患概念で
報告した。当初疾患独立性は異論があったが、
現在では一つの症候群として認知されている。

●特徴
・高齢(60歳以上)
・急性発症
・多発性対称性関節炎、手指腱滑膜炎(tenosynovotis)
・両手背、足背のpitting edema
・CRP上昇、赤沈亢進、RF陰性、骨X線正常、
・ガリウムシンチ・骨シンチで多発性対称性関節集積
・MRIで手指や足の腱滑膜炎の所見
・少量ステロイド著効
・短期間で寛解し再燃はまれだが、他の膠原病に移行することも。
・関節破壊をきたさない。
・悪性腫瘍を合併することがある。

●疫学
発症年齢はほぼ全例60歳以上である。特に70~80歳に多い。
海外の論文では男性に多い(2~4:1)とされているが、
本邦では逆に女性にやや多い(1:1.5~2)。
福田孝昭:RS3PE症候群. リウマチ科26:379, 2001

●症状
・急性発症で、PMRに類似
・多発性対称性の関節痛・腫脹
   MCP、PIPに加え肩・股・膝・足など全身関節に及ぶ。
・手や足の腱滑膜炎とともに両手足背のpitting edemaをきたす
   手背に比べて足背浮腫は必ずしも出現せず、海外では手背のみの浮腫例も多い
   浮腫は腱鞘の滑膜炎により生じるとされている。
   手の伸筋腱、屈筋腱に炎症をきたす。
   屈筋腱よりも伸筋腱の方が高頻度に炎症をきたす。
・発熱は一般的に少ないとされているが、日本では50~60%に
 認められたとの報告もある。
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●検査所見
・CRP高値
 CRP20以上の例も報告されている
・赤沈亢進
・RF陰性(定義上)
・抗核抗体はしばしば陽性(~30%)
。白血球はRAよりは低値(正常~15000)
HLAB7陽性が当初指摘されていたが、その後無関係と判明

・骨X線写真は通常正常
・ガリウムシンチや骨シンチでは多発性対称性に
 炎症関節への集積がみられる。
・手のMRI所見では手指の伸筋腱および屈筋腱の腱鞘炎が
 特徴的な所見で、T2強調画像で腱鞘内の浸出液を示す
 high intensity

●治療・予後
・プレドニゾロン10mg/日程度で著効する
・pitting edemaは1~2週間で消失する
・関節症状も数週間から2ヶ月ほどで寛解
・NSAIDsは一般に効果が乏しい

・予後は良好で、関節破壊はきたさない
・屈筋腱鞘炎により指の屈曲拘縮をきたすこともある。
・ステロイドの減量により再燃することもある(10~20%)。

●鑑別診断
PMRおよび高齢発症のRAとの鑑別が困難
重要な鑑別点
 ・RS3PE症候群ではpitting edemaがみられるが、PMRでは
  みられにくい。(みられることもあるため鑑別はやはり難しい)
 ・RS3PE症候群では肩関節痛はあるがPMRのような
  筋肉痛はない。
 ・高齢発症のRAは若年に比べて急性発症が多く、RF陰性例
  が多い。鑑別はMRIで腱鞘炎がRAではみられないこと。
  またRAでは短期間で寛解することはない。

●悪性腫瘍
RS3PE症候群が悪性腫瘍随伴発症する報告が増えており、
paraneoplastic syndromeとしても注目されている。
悪性腫瘍と合併する場合、両疾患の出現時期は近く、
RS3PE症候群の発症が同時または数ヶ月早いケースが多い。
ステロイド反応性は通常RS3PE症候群よりも悪い。

# by otowelt | 2009-02-19 13:51 | レクチャー

フルコナゾール経口は静注よりシクロスポリン・タクロリムス血中濃度を上昇させる


Greater impact of oral fluconazole on drug interaction with intravenous calcineurin inhibitors as compared with intravenous fluconazole.
Eur J Clin Pharmacol 64:89-91, 2008


フルコナゾールとカルシニューリン阻害剤(シクロスポリン・タクロリムス)間の
相互作用が立証されているにも関わらず、フルコナゾールの投与方法の違い
がカルシニューリン阻害剤との相互作用にどういった影響を与えるについては
十分に解明されていない。

方法:
 同種造血幹細胞移植を施行された53例で、経静脈投与されている
 シクロスポリンまたはタクロリムスの血中濃度がフルコナゾールを
 経静脈投与から経口投与に切り替えた後、どのように変化するか、検討を加えた。

結果:
 フルコナゾールを経口投与に変えると、
 シクロスポリン・タクロリムスの血中濃度が有意に上昇。

結論:
 カルシニューリン阻害剤に対して、フルコナゾールは経静脈投与よりも経口投与
 の方がより血中濃度を高める影響が強い。フルコナゾール投与方法を変更する際は
 十分注意してシクロスポリンおよびタクロリムスの血中濃度モニタリングをする。

# by otowelt | 2009-02-18 14:28 | 感染症全般

閉経前乳癌に内分泌療法とゾレドロン酸を併用するとPFS延長


個人的には、乳癌は肺転移しか治療したことがないのだが、結構お目にかかることも
多いので、呼吸器内科医としてはある程度知っておきたい領域の1つ。
とはいっても、「・・・デックス」ばかりの薬が覚えられないし、
個人的にはホルモン内分泌がからむ分野はキライだ。

Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer
M. Gnant and others. N Engl J Med 2009; 360 : 679 - 91


方法
ホルモン感受性の早期乳癌で閉経前女性を対象に、
 ゴセレリン(ゾラデックス)+タモキシフェン(ノルバデックス)
 またはゴセレリン(ゾラデックス)+アナストロゾール(アリミデックス)に、
 ゾレドロン酸(ゾメタ)を追加した場合の有効性を検討した。
 1,803 例を、ゴセレリン(3.6mgを28日ごとに皮下投与)
 +タモキシフェン(20mg/日を経口投与)orアナストロゾール(1mg/日を経口投与)の
 いずれかを併用し、さらにゾレドロン酸(4mgを6 ヵ月ごとに静脈内投与)を併用する群と
 併用しない群に無作為に割り付け、3 年間投与。
 プライマリエンドポイントはPFS(無病生存期間)とし、
 セカンダリエンドポイントは無再発生存期間とOS(全生存期間)とした。

結果
 無病生存率はタモキシフェン群で 92.8%,アナストロゾール群で 92.0%
 内分泌療法単独群で 90.8%
 内分泌療法+ゾレドロン酸群で 94.0%。
 アナストロゾール群とタモキシフェン群のあいだで無病生存率に有意差はなし。
 ゾレドロン酸を内分泌療法に追加した場合、増悪リスクで36%の相対的低下
 がみられた(HR 0.64,95% CI 0.46~0.91,P=0.01)。
 ゾレドロン酸を追加しても死亡リスクに有意な低下はみられなかった。
 (HR 0.60,95% CI 0.32~1.11,P=0.11)。

結論
 補助内分泌療法にゾレドロン酸を追加することで、ホルモン感受性早期乳癌の
 閉経前女性において、無病生存期間が延長する。

# by otowelt | 2009-02-18 12:51 | 肺癌・その他腫瘍

テオフィリン中毒

●テオフィリンとは
 テオフィリン (theophylline) は茶葉に含まれる苦味成分でアルカロイドの一種。
 キサンチン誘導体に分類される。茶葉に含まれる量は、治療量に比べて非常に少ない。
 1888年にドイツ人の生物学者、コッセルにより茶葉から抽出された。
 1896年ドイツ人の化学者トラウベによって化学合成がなされた。
 1950年代に、呼吸器系疾患の治療に用いられ始めた。

●テオフィリンの作用機序
 テオフィリンの作用は主として、ホスホジエステラーゼ阻害によるセカンドメッセンジャー
 としての細胞内cAMP濃度の増大によるものである。
 心筋や気管支平滑筋などに存在するアドレナリンβ受容体はアデニル酸シクラーゼ
 と共役しているため、テオフィリンの摂取・服用はアドレナリンβ作用を強め、
 気管支平滑筋を弛緩させ、喘息等に効果を示す。

●テオフィリン中毒の疫学
・60歳以上と新生児ではテオフィリンクリアランスが有意に低下する。
Ehlers, SM. Theophylline. In: Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 2d ed, Saunders, Philadelphia, 1990, pp. 1407-1418.
・死亡率5%
Shannon, M. Predictors of major toxicity after theophylline overdose. Ann Intern Med 1993; 119:1161.

●テオフィリン製剤
テオドール、テオロング、スロービット、アーデフィリン、セキロイド、チルミン、テオスロー、
テオフルマート、テルダン、フレムフィリン、テルバンス、ユニフィル、ユニコン、テオスロー

・テオドール錠100mg
 テオフィリンとして、成人1回200mgを、小児1回100~200mgを、
 1日2回、朝及び就寝前に経口投与する。また、気管支喘息については、
 テオフィリンとして成人1回400mgを1日1回就寝前に投与するのも可。
・テオドールドライシロップ20%
 小児にテオフィリンとして、1回8mg/kg(本剤40mg/kg)を、1日2回、
 朝及び就寝前に経口投与する。
体重別の標準投与量は1回量として下記のとおり。
8~14kg未満 ドライシロップ 0.4g
14~22kg未満 ドライシロップ 0.7g
22kg以上 ドライシロップ 1g

●テオフィリンの薬物動態
・分布容積(Vd) 0.3~0.7
・蛋白結合率 60前後
・半減期 3~20時間(平均8時間)
蛋白結合率はある程度高いが、分布容積が小さいので血液灌流法がかなり有効!!

●テオフィリン中毒の何が問題か??
ずばり、痙攣が起こること!!!
テオフィリン中毒による痙攣は、もっとも治療しにくい痙攣の1つである!

●中毒症状
中毒濃度20μg/ml以上
重症中毒濃度80~100μg/ml以上(急性)
            40~60μg/ml以上(慢性)

症状:30%の患者は15μg/ml以上で症状が出始める
  軽症・・・嘔気、嘔吐、腹痛、下痢、振戦、不安、頻脈、低K血症、
      低P血症、高K血症、低Mg血症、高血糖、白血球増多
  重症・・・低血圧、横紋筋融解、痙攣(>25μg/ml)、
      心室性不整脈(20~30μg/mlで 痙攣・不整脈は中毒の25%で起こる)
      代謝性アシドーシス
 ※徐放剤を服用していると、中毒症状は遷延する。
Robertson, NJ. Fatal overdose from a sustained-release theophylline preparation. Ann Emerg Med 1985; 14:154.

・低カリウム血症は血清テオフィリン濃度と相関し、服用5時間で値が変動し始める。
・痙攣は急性中毒でも12~16時間たってからしか出ないこともしばしばある。
・小児や若年では血中濃度が80以上でも痙攣などの重篤な症状があらわれないという報告も。
・急性中毒は血中濃度100以上にならないと重篤な症状は出ないといわれている。
 しかし服薬を続けているような人がたまたま大量に服用してしまった場合には
 血中濃度40以上でも重篤な症状が出る。これはリチウム中毒に似ている。


●治療
1.対症療法・・・痙攣や電解質異常などに対して
  前述の重症基準に当てはまる場合には、予防的にフェノバルビタール100mgを筋注する。
2.吸収阻害
  胃洗浄は、不溶性薬剤ゆえ無効
  活性炭50~100g
   引き続き15g/時間を6~12時間 あるいは 20gを2時間ごと
            (血中濃度が20を下回るまで投与しつづける!)
  下剤
  全腸洗浄
3.排泄促進
  重症例には血液灌流法
     (急性中毒では血中濃度80以上、長期投与の中毒では血中濃度60以上が適応の目安)
4.解毒拮抗
  低血圧、頻脈、心室性不整脈に対しては
  インデラル2mg1Aを生食20mlにのばして1~2mlずつ静注

●マクロライド系・キノロン系との併用はダメ
・作用機序はCYP1A2に対する特異的阻害作用。
 メシル酸パズフロキサシン、プルリフロキサシンについて血清中テオフィリン濃度を
 上昇させたとの報告がある
Niki, Y. et al : J. Infect. Chemother., 8(1), 33 (2002)
・他にもアロプリノールやシメチジン、ニフェジピンなどでも血中濃度上昇作用がある。

●テオフィリンとコーヒー
・カフェインはテオフィリンに構造が近く、致死量は10g。コーヒー1杯には
 抽出法によっては異なるが、50~200mg程度のカフェインが含まれているので、
 濃厚なコーヒーであれば50杯ほど服用すれば、かなり有害ということになる。

・健康成人男子6名にアミノフィリン400mgを経口投与し、コーヒー等のカフェイン摂取
 を試験の48時間前から試験期間中禁止した場合と、カフェインを通常通り摂取した場合
 のテオフィリン代謝の差異をクロスオーバー法で比較検討した。
 カフェイン禁止によりテオフィリンの半減期は8.3hrから6.3hrへと有意に短縮し、
 全身クリアランスは42.5mL/hr/kgから55.0mL/hr/kgへと有意に増加した。
文責"倉原優"

# by otowelt | 2009-02-18 12:37 | レクチャー

結核性胸膜炎

●疫学
・平均年齢 47歳
・結核感染のうち、5%が胸膜炎である。
Baumann, MH, et al. Pleural tuberculosis in the United States: incidence and drug resistance. Chest 2007; 131:1125.
・55%は右胸腔に起こる。
・胸水は典型例ではそんなに多くないが、18%の症例では3分の2以上の貯留。
Valdés, L, et al. Tuberculous pleurisy. A study of 254 patients. Arch Intern Med 1998; 158:2017.

●結核の初発症状として胸膜炎が生じる機序
 (1) 肺内の初期変化群からの結核菌播種
 (2) 初期変化群とは離れた場所からの結核菌播種
 (3) 肺門リンパ節内の乾酪巣から胸膜リンパ管を介して結核菌播種
 (4) 血行性播種
 (5) 過敏反応

●症状
 乾性咳嗽94%
 胸痛78%
 寝汗
 脱力
 呼吸困難
 体重減少

●なぜ治療が必要か
・約1/4の症例で胸痛がない。閉鎖腔ゆえ、まわりに感染することはない。
・胸膜の反応が無治療で吸収しても,あるいは結核性胸膜炎を治療しないと、
 5年間に65%に肺or肺外結核を発症する
 Am Rev Tuberc Pulm Dis 1955;71:616

●ツベルクリン反応は意外に有用
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●画像
 胸水の量は大量のこともあるが,通常は少量~中等量。
 胸部X線写真で胸水の他に肺内病変があるのは約1/3。

●胸水検査
・80%が淡黄色
Arch Intern Med 1970; 126:269.
・一側性で滲出性のことが多い
Arch Intern Med 1998; 158:2017.
・胸水LDHは75%の患者で上昇、500IU/L以上となることが多い
・pHも胸水糖も下がりうる
・胸水糖は60~100mg/dLであり、 50mg/dL以下になるのは
 7~20%の患者だけである。
・pHは通常7.40以下であり、20%の患者は7.30以下。
・細胞数は1000~6000/mm3が多い。
Arch Intern Med 1998; 158:2017.
・60~90%の患者では、リンパ球優位の胸水。
・5%以上の中皮細胞を含むことはまれである。
・好酸球が10%以上になることもない。
Light,  Pleural Diseases, 2d ed, Lea and Febiger. Philadelphia, 1990, Chap. 10.

●胸水 ADA
カットオフ値45~60で、ADAは87-100%の感度と95-97%の特異度がある。
Arch Intern Med 1998; 158:2017.
Chest 1999; 116:97.
Chest 1993; 103:458.

・ADAのisoenzyme分析を加えると感度・特異度は上がる。
・偽陽性(1~9%)は主として悪性疾患である。
・カットオフ値ADA49U/Lで、感度89.2%、特異度70.4%、
 PPV84.4%、NPV78.4%。
 ADA胸水/血清比は、カットオフ値1.7で、
 感度84.6%、特異度72.2%、PPV81.4%、NPV71.4%
 Lung 21 March 2008

●胸水 lysozyme
・結核性胸膜炎の患者の80%で、胸水lysozymeは15mg/dL以上である。
・膿胸が否定された胸水/血清lysozyme比が1.2以上なら、
 結核性胸膜炎の感度100%、特異度95%。
Chest 1993; 103:458.

●胸水 インターフェロンγ
・胸水中IFN-γが140pg/mL以上ならば、結核性胸膜炎に対する
 感度94%、特異度92%
Chest 1993; 103:458.
・滲出性でリンパ球優位の胸水のある66人の患者では、
 結核性胸膜炎に対する感度95%、特異度96%
 (カットオフ値240 pg/mL) 
Thorax 1999; 54:921.
・2007年のメタアナリシスでは、
 感度89% (95%CI 87-91%) 、特異度97% (95%CI 96-98%)
Jiang, J, et al. Diagnostic value of interferon-gamma in tuberculous pleurisy: a metaanalysis. Chest 2007; 131:1133.

●胸水培養
 胸水での結核菌培養陽性率25%

●胸水細胞診
・細胞診と培養だけで60~95%の診断がつくと言われているので、
 生検はルーチンには必要ないとされている。
Gopi, A, et al. Diagnosis and treatment of tuberculous pleural effusion in 2006. Chest 2007; 131:880.
・細胞診評価は、感度72.2%、特異度70.1%、PPV66.1%、NPV75.8%
Lung 21 March 2008

●胸膜生検
・胸膜生検で肉芽腫は50~97%にみられる 。
Chest 2007; 131:880.
・胸膜生検材料の培養陽性率は90%。
 大規模調査では胸腔鏡下生検でも closed biopyと差はなし。
・closed pleural biopsyは通常Cope針かAbrams針が用いられる。
 術者の経験が成功の鍵である。
Respir Med 1994;88:503
・胸水塗沫で10%、培養では25-70%の陽性率。胸膜生検の培養
 と病理検査を合せると87%の診断率になるが,少なくとも1検体は
 培養に回して,6検体以上を要する。         Chest 1997;112:702
・胸腔鏡下胸膜生検は、感度66.7%、特異度100%、
 PPV100%、NPV78.8%
Lung 21 March 2008

●治療
・リンパ球優位の滲出性胸水がある患者で結核性胸膜炎の
 診断がつかない患者の10~15%では、抗結核薬による治療
 が必要だったという報告がある。
Eur Respir J 2007; 30:1173.
・肺結核症に対する治療と同じレジメンでよく、抗結核剤と同
 時に胸水の排除を図るのが原則とされているが、ルーチンの
 ドレナージについては推奨されていない。
Chest 1996;110:333
・副腎皮質ホルモン剤の併用効果ははっきりしない。
Chest 1996;110:333
Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD001876.


●ドレナージ併用はアウトカムを改善しない
61人の患者で、抗結核薬単独とドレナージ併用とをRCT。
呼吸苦軽減は抗結核薬単独の8日とドレナージ併用で4日と
有意に差が出たが、1週間の治療で24週間フォローで症状に
差はなく、胸膜肥厚やレントゲン所見でも差がみられなかった。
Lai, YF, et al. Pigtail drainage in the treatment of tuberculous pleural effusions: a randomised study. Thorax 2003; 58:149.

●予後
・治療開始してから、2週間以内に発熱がおさまり、
 6週間以内に胸水が吸収されると言われている。
・後遺症として、胸膜肥厚が50%の患者で残るとされている。
Chest 1991; 100:1264.
文責"倉原優"

# by otowelt | 2009-02-18 09:21 | レクチャー