呼吸器内科医

プライマリケアの喘息患者はアドエア®からレルベア®へスイッチすべき 2018年 08月 21日

　アドエア®からレルベア®へ。同じGSK製品なので論文にはしやすいと思いますが、吸入デバイスの操作についてはディスカスよりもエリプタのほうが簡単だと思います。

Jacques L, et al.
Effectiveness of fluticasone furoate/vilanterol versus fluticasone propionate/salmeterol on asthma control in the Salford Lung Study.
J Asthma. 2018 Jul 4:1-26.

目的：
　The Asthma Salford Lung Studyによって、イギリスにおけるプライマリケアの1日1回のフルチカゾンフランカルボン酸エステル/ビランテロール（FF/VI）は通常喘息ケア継続と比べて効果的であることが示されている。今回は、フルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール（FP/Salm）の維持療法を継続する場合とFF/VIにスイッチする場合の比較をおこなった。

方法：
　The Asthma Salford Lung Study患者においてACT、AQLQ、WPAI、重度の増悪、サルブタモールレスキューの処方数、有害事象を12ヶ月におよび記録した。

結果：
　試験以前からFP/Salmを継続している1264人について、FF/VI（100[200]/25μg）を新規に開始群する646人と、FP/Salmを継続する群618人にランダムに割り付けた。このうち978人は、ACTベースラインが20未満で、主要有効性解析集団に組み込まれた。
　主要有効性解析集団では、24週目においてACT総スコアが20以上でベースラインから3以上改善した患者の割合は、FP/Salm群の56％（254人）だったのに対し、FF/VI群では71％（323人）と有意に高かった（オッズ比2.03、95％信頼区間1.53-2.68、p＜0.001）。また、同様の結果は全集団でも観察された（オッズ比1.94、95％信頼区間1.51-2.50、p＜0.001）。

（ACT:文献より引用）

　52週目では、全集団においてAQLQ総スコアがベースラインから0.5ポイント以上変化した患者の割合は、FF/VI群で56％（325人）、FP/Salm群で46％（258人）と、FF/VI群のほうが有意に高かった（オッズ比1.70、95％信頼区間1.32-2.19、p＜0.001）。（AQLQ：文献より引用）

　WPAI、年間喘息増悪率、サルブタモール処方数のアウトカムにおいても、FP/Salm群に比べてFF/VI群のほうが良好な結果だった。
　肺炎がそれぞれ6人に観察された。死亡が4人にみられたが、吸入薬との因果関係は否定された。

結論：
　プライマリケアにおいて、FF/VIによる治療を開始することはFP/Salmを継続するよりも良好なアウトカムをもたらす。

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プロカルトニン低値の非重症COPD増悪に対する継続的抗菌薬は再入院アウトカムを改善させない 2018年 08月 20日

　COPD増悪例に対して、個人的にはあまりプロカルシトニンを測定していません。

Bremmer DN, et al.
Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with a Low Procalcitonin: Impact of Antibiotic Therapy.
Clin Infect Dis. 2018 Jul 2. doi: 10.1093/cid/ciy552. [Epub ahead of print]

背景：
　COPD急性増悪（AECOPD）で入院した患者は、しばしば抗菌薬を処方される。プロカルシトニンはAECOPDに対する抗菌薬を開始するかどうかの指標となり、通常ケアと遜色ないアウトカムを維持しながら抗菌薬使用料を減らすことができることが示されている。われわれは、AECOPD患者でプロカルシトニン低値の場合、抗菌薬がアウトカムを改善するかどうか調べた。

方法：
　われわれは後ろ向きにプロカルシトニンのピーク値が0.25µg/mL未満であったAECOPD患者を評価した。患者は抗菌薬曝露（24時間以下 vs 24時間超）に基づいて評価された。また、アジスロマイシンの投与期間についても24時間以下と24時間超に分けて調べた。プライマリアウトカムは、30日以内の再入院とした。セカンダリアウトカムには、在院日数、COPD関連30日再入院が含まれた。

結果：
　161人の患者が24時間以下、195人の患者が24時間を超えて抗菌薬を使用されていた。24時間以下の群は、在院日数が少なかった(2.8日 vs. 3.7日; P=0.01)。30日再入院率(15.5% vs. 17.4%; P=0.63)あるいはCOPD関連30日再入院率(11.2% vs. 12.3%; P=0.74)に有意差はなかった。加えて、アジスロマイシンを24時間以下投与された群は、在院日数が少なかった(3.0日 vs. 3.8日; P=0.01)。この群についても、30日再入院率(16.2% vs. 17.1%; P=0.82)やCOPD関連30日再入院率(11.9% vs.11.6%; P=0.94)に有意差はなかった。

結論：
　非重症AECOPD入院患者でプロカルシトニン値が低い場合、24時間を超えて抗菌薬を用いてもアウトカムは変わらなかった。

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オプジーボ、悪性胸膜中皮腫に承認 2018年 08月 18日

　今月の二部会で悪性胸膜中皮腫に対するオプジーボが承認されました。8月末から使用可能となる見込みです。

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▽オプジーボ点滴静注20mg、同点滴静注100mg、同点滴静注240mg（ニボルマブ（遺伝子組換え）、小野薬品）：「切除不能な進行又は転移性の悪性胸膜中皮腫及び悪性黒色腫」を効能・効果とする新効能・新用量医薬品・剤形追加に係る医薬品。いずれも希少疾病用医薬品。再審査期間は悪性胸膜中皮腫が10年、悪性黒色腫が残余期間（2024年７月３日）。

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肺癌と診断された患者ではCOPDが多いものの見過ごされがちである 2018年 08月 17日

　COPDサイドから見た研究は多いですが、肺癌から見た研究はそう多くありません。

Mouronte-Roibás C, et al.
Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Lung Cancer Patients: Prevalence, Underdiagnosis, and Clinical Characterization
Respiration 2018;95:414–421, https://doi.org/10.1159/000487243

背景：
　COPDにおける肺癌は、死亡リスクを上昇させる。肺癌患者ではCOPDの有無によって臨床的・機能的なアウトカムが異なる可能性がある。

目的：
　この研究の目的は、肺癌患者におけるCOPDの頻度と過小診断を調べることである。

方法：
　われわれは2014年1月から2016年8月に肺癌と診断された症例を多施設で抽出した。疫学的、臨床的、放射線学的、機能的、組織学的な違いを調べた。

結果：
　肺癌と診断された602人を登録した。男性は77.9％で、年齢中央値は67±15歳だった。肺癌患者のうちCOPDの頻度は51.5％で、71.6％が過小診断されていた。肺癌＋COPD患者は、肺癌単独と比べると高齢で男性の頻度が高かった。また、喫煙歴が多く、扁平上皮癌の組織型が多く、拡散能が低く、Charlsonインデックススコアが高かった。肺癌単独の生存期間中央値は、肺癌＋COPD患者よりも37％長かった（22ヶ月 vs 16ヶ月）が、統計学的な有意差はなかった。

結論：
　肺癌患者において、COPDは頻度が高く、過小診断されがちである。肺癌＋COPDの患者は扁平上皮癌の組織型が多く、合併症が多く、拡散能が低かった。

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膿胸に対する胸腔ドレナージ/線維素溶解療法 2018年 08月 15日

　胸腔ドレナージは、「胸腔ドレーンは太ければ太いほどよい」みたいな慣習がありましたが、現在は細径でも太径でも臨床アウトカムに差がないことがわかっており¹⁾、疼痛が少ないので細径の方がよいと考える人が増えてきました。ただ、たとえ小規模な研究でそう結論づけられても、粘稠度の高い膿がドレーン先端でフィブリンとともに固まってしまう事態は誰しも経験があるでしょう。そのため、極端に細い8Frのアスピレーションキットで治療する勇気は私にはなく、12～14Fr以上の径を選んでしまいます。昔は20Fr以上の胸腔ドレーンを積極的に選んでいたものですが・・・^※。

※気胸の場合、COPDや肺の構造改変がある患者さんでは太めの胸腔ドレーンを入れた方がよいとという意見もあります。細径の場合に局所的なベルヌーイの定理（のようなもの）がはたらくからではないかと考えられています。

　イギリス呼吸器学会のガイドライン²⁾を読むと、定期的に生食をプッシュしてドレーンの閉塞を解除すれば、細径ドレーンでも管理できると考えられます。そのため、細径でもドレーン閉塞に注意しながらであれば管理は可能です。

　さて、膿胸に対する胸腔ドレナージの際、「線維素溶解療法」を適用するかどうかが1つの分かれ道になります。これは、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼなどを胸腔ドレーンから注入する治療法です。線維素溶解療法の目的は、フィブリン隔壁を溶解することでドレナージ効率を高めることです。日本ではもっぱらウロキナーゼが用いられていますが、基本的には保険適用されないので注意が必要です。私が研修医になった頃は、線維素溶解療法に関する大規模臨床試験³⁾やメタアナリシス⁴⁾がよく報告されており、いずれにおいても死亡・外科手術の必要性といったアウトカムを有意に改善する効果はありませんでした（図）。ただ、結構きわどい結果のものが多く、あといくつかの比較試験が集まれば「効果あり」と判定されなくもない位置付けでした。
図. 胸腔内感染症に対する線維素溶解療法の5研究のメタアナリシス⁴⁾（文献より引用）

　その後、天下のコクランレビュー⁵⁾やCHEST誌のメタアナリシス⁶⁾で新しいデータを含めた解析がおこなわれました。死亡リスクを低下させる効果があるとは言えないものの、外科手術を回避しやすいことが分かりました（図）。また、「外科手術がよいか非外科手術がよいか」という別のテーマでコクランレビュー⁷⁾が報告されており、ここでは両治療の死亡リスクに差はないと書かれています。つまり、線維素溶解療法には死亡リスクを低減する効果はありませんが、侵襲性の高い外科手術を回避する効果はあると言えます。
図. 胸腔内感染症に対する線維素溶解療法の7研究のメタアナリシス⁷⁾（文献より引用）

　ちなみにウロキナーゼは１回12万単位を生食100mLとともに注入し、2～3時間クランプしたあとに開放する処置を1日1回3日間行うことが一般的です。

　海外では、DNaseの投与がさかんのようです。DNaseはデオキシリボヌクレアーゼのことで、DNAおよびDNA-タンパク複合体に作用して、膿性滲出物の粘稠度を下げることができます。日本ではプルモザイム®という嚢胞性線維症に対するDNase吸入薬がありますが、胸腔内への注入用につくられておらず、日本ではDNaseを注入することは難しいでしょう。胸腔内感染に対する、t-PA＋DNaseの胸腔内投与によって　ドレナージ効果が改善し、手術コンサルテーションの
頻度が減り、入院期間が短縮します（図）⁸⁾。多くの臨床試験では1日2回3日間というt-PA＋DNaseレジメンが適用されています。
図. t-PA＋DNaseの効果⁸⁾（文献より引用）

　線維素溶解療法の際、胸部CT写真で2mm以上の胸膜肥厚があると、失敗するリスクが高いとされています⁹⁾。とはいえ、膿胸で胸膜肥厚2mm以上というのはよくみられる所見なので、失敗しやすくても「やるっきゃない」と思わずにいられません。

　線維素溶解療法を適用するか否かは別として、エキスパートオピニオンレベルでは膿胸腔の洗浄も非常に有効とされていますが、洗浄処置は昔と比べて減った印象です。どうでしょう、みなさんの施設では膿胸に対して洗浄を行っていますか？


（参考文献）
1) Rahman NM, et al. The relationship between chest tube size and clinical outcome in pleural infection. Chest. 2010 Mar;137(3):536-43.
＜胸膜感染が疑われる患者（おそらく膿胸の症例以外も組み入れられている）に対するストレプトキナーゼ注入の研究において、胸腔ドレーンのサイズ（10Fr未満、10～14Fr、20Fr以上）と3ヶ月後の臨床アウトカムの関連を調べた研究。径の太細にかかわらず、臨床アウトカムは同等でした。＞
2) Davies CW, et al. BTS guidelines for the management of pleural infection. Thorax. 2003 May;58 Suppl 2:ii18-28.
＜イギリスの胸腔感染症に関するガイドライン。6時間ごとに生食でドレーン閉塞を解除するテクニックが紹介されています。＞
3) Maskell NA, et al. Controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J Med. 2005 Mar 3;352(9):865-74.U.K.
＜ストレプトキナーゼ25万単位1日2回3日間の胸腔内注入療法の効果を検証したランダム化比較試験。死亡率や外科手術の必要性といったアウトカムに差はみられませんでした。＞
4) Tokuda Y, et al. Intrapleural fibrinolytic agents for empyema and complicated parapneumonic effusions: a meta-analysis. Chest. 2006 Mar;129(3):783-90.
＜5研究を集めた線維素溶解療法のメタアナリシス。有意ではないものの、線維素溶解療法が死亡と外科手術必要性を減らす可能性があるという含みが書かれています。リスク比0.55、95％信頼区間0.28～1.07。＞
5) Cameron R, et al. Intra-pleural fibrinolytic therapy versus conservative management in the treatment of adult parapneumonic effusions and empyema. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD002312.
＜７研究を集めたの線維素溶解療法のメタアナリシス。死亡リスクを軽減する効果はないが、外科手術を回避する効果があると考察されている[これらのアウトカムに関しては6研究の解析に基づく]。＞
6) Janda S, et al. Intrapleural fibrinolytic therapy for treatment of adult parapneumonic effusions and empyemas: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2012 Aug;142(2):401-411.
＜上記コクランレビューとは一部異なる７研究を集めた線維素溶解療法のメタアナリシス。外科手術の必要性を回避する効果が報告されています。＞
7) Redden MD, et al. Surgical versus non-surgical management for pleural empyema. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 17;3:CD010651.
＜膿胸の治療において、外科手術と非外科手術に死亡アウトカムの差がないことを示したコクランレビューです。＞
8) Rahman NM, et al. Intrapleural use of tissue plasminogen activator and DNase in pleural infection. N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):518-26.
＜DNaseとt-PAの併用によって胸腔感染症の臨床アウトカムを改善したという大規模臨床試験です。＞
9) Abu-Daff S, et al. Intrapleural fibrinolytic therapy (IPFT) in loculated pleural effusions--analysis of predictors for failure of therapy and bleeding: a cohort study. BMJ Open. 2013 Jan 31;3(2). pii: e001887.
＜t-PAあるいはストレプトキナーゼによる線維素溶解療法の成功しにくい因子を調べた報告。胸部CTにおいて胸膜肥厚が2mmを超えると失敗しやすいことが示されました[オッズ比3.1、95%信頼区間1.46-6.57、p=0.0031]＞

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