抗癌剤における新しい制吐剤：アプレピタント

抗癌剤に嘔気・嘔吐の副作用はつきものであるが、
プリンペラン無効、ナウゼリン無効、ノバミン無効、カイトリル無効・・・
ということを、癌治療を行っている医者はよく経験することと思う。

2009年10月16日、制吐薬のアプレピタント
（商品名：イメンドカプセル125mg、同80mg、同セット）が製造承認を取得。
適応は「抗悪性腫瘍薬（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）
で遅発期を含む」であり、他の制吐薬と併用することが前提となる。

嘔吐を誘発するいくつかの機序のうち、アプレピタントの作用機序は、
NK-1 受容体を介するものである。現在明らかにされているニューロキニン
受容体NK-1 、NK-2、NK-3 のうち、NK-1 は末梢神経、中枢神経に分布している。
一方、サブスタンスP は11 個のアミノ酸からなるポリペプチドで、
タキキニンと呼ばれる神経伝達物質のひとつであり、腸管および脳に存在する。
サブスタンスP はNK-1 に親和性が高く、サブスタンスP がNK-1 へ結合することが
嘔吐を誘発する機序のひとつであると考えられている。アプレピタントは、
中枢神経系のNK-1 受容体とサブスタンスP の結合を選択的に遮断することにより、
嘔吐を抑制する。このようにアプレピタントの作用点は、これまで使用されてきた
制吐剤とは全く異なるため、他の制吐剤と併用することにより、相乗効果をもたらす。

アプレピタントは、CYP1A2およびCYP2C19 によってもわずかに代謝されるものの、
主にCYP3A4により代謝を受ける。アプレピタントはCYP3A4 の中等度の阻害剤であり
中等度の誘導剤でもある。従って、CYP3A4 により代謝される抗癌剤との
相互作用が問題となる。CYP3A4 により代謝される抗癌剤は、
ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、イリノテカン、イホスファミド、
イマチニブ、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどが知られている。
また、アプレピタントは、CYP2C9 を誘導し、ワルファリン療法を行っている
患者に投与するとINRを低下させるとされている。このINR の低下はアプレピタント
投与後７日～10 日に顕著であるため、INR のモニタリング間隔は２週間が妥当。
さらに、アプレピタントはデキサメサゾンとの連続併用時、デキサメサゾンのAUC
を2.2 倍に増加させるため、併用時はデキサメサゾンの約50％減量が推奨されている。
同様に、メチルプレドニゾロンも静脈注射の場合25％、経口投与の場合50％の
減量が必要である。一方、アプレピタントのAUC に影響を与える可能性がある
薬物との併用も問題となる。これらの薬物にはCYP3A4 阻害剤である
ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスリマイシンなどがあり、アプレピタント
のAUC を増加させ、作用を増強する可能性がある。また、CYP3A4 誘導剤である
カルバマゼピン、リファンピシン、フェニトインなどは作用を減弱させる可能性がある。

以下に有用な文献を銘記しておく。
・J Clin Oncol. 2005;23:2822-2830
・J Clin Oncol. 2003;21:4105-4111.
・Eur J Cancer. 2003 ;39:1395-1401
・J Clin Oncol. 2003;21:4112-4119.
・J Clin Oncol. 2001;19:1759-1767.
・Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007;101(3):143-50
・Br J Anaesth. 2007;99(2):202-11.