KEAP1/NFE2L2/CUL3変異はEGFR-TKI耐性に関与

　耐性メカニズムにはいろいろな報告があります。

Hellyer JA, et al.
Impact of KEAP1/NFE2L2/CUL3 mutations on duration of response to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutated non-small cell lung cancer.
Lung Cancer. 2019 Aug;134:42-45.

目的：
　非小細胞肺癌（NSCLC）においてEGFR遺伝子変異のある患者に対する、EGFR-TKIは通常化学療法と比較してアウトカムを改善させる。しかしながら、これら薬剤に対する耐性が懸念されている。近年、KEAP1-NFE2L2経路がEGFR-TKI耐性の獲得に潜在的に関与することが示唆されている。

方法：
　われわれは、転移性NSCLCでEGFRおよびKEAP1/NFE2L2/CUL3に変異のある全患者を調べた。これらの患者は、性別、喫煙状態、年齢、人種に基づいて、EGFR変異がありKEAP1/NFE2L2/CUL3が野生型である対照コホートと比較された。EGFR-TKIによる治療奏効期間（TTF）と全生存期間が解析された。

結果：
　228人のEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者のうち、17人（7％）がKEAP1/NFE2L2/CUL3変異陽性だった。9人の患者が一次治療でEGFR-TKIを受け、エルロチニブが8人、オシメルチニブが1人だった。その他は二次治療以降でEGFR-TKIを受けた。KEAP1/NFE2L2/CUL3変異群と野生型群におけるもっともよくみられた共通の変異はTP53であった。
　KEAP1/NFE2L2/CUL3変異コホートとコントロールコホートに、年齢、性別、喫煙歴、人種などの差はなかった。
　KEAP1/NFE2L2/CUL3変異のある患者は、EGFR-TKIによるTTFが有意に短かった（4.7ヶ月 vs 13.0ヶ月、p=0.0014）。全生存期間には差はなかった。
（文献より引用：TTFおよびOS）

結論：
　EGFR遺伝子変異があるNSCLCにおいて、KEAP1/NFE2L2/CUL3にも変異があると、TTFが有意に短くなることが示された。これらの変異は内因性のTKI治療耐性メカニズムと関連していると考えられる。

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