INSIGHT試験：MET増幅/過剰発現のあるEGFR陽性NSCLCに対するテポチニブ＋ゲフィチニブ

　テプミトコ＋イレッサの試験です。

Wu YL, et al.
Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial.
Lancet Respir Med. 2020 May 29. pii: S2213-2600(20)30154-5. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30154-5.

背景：
　MET増幅のあるEGFR陽性非小細胞肺癌（NSCLC）において、われわれは高選択性経口MET阻害剤とゲフィチニブの併用の効果と安全性を評価した。過去にEGFR-TKIに抵抗性で、HGF/MET経路を標的とした治療歴がない患者を対象とした。

方法：
　多施設共同ランダム化比較オープンラベル第1b/2相試験（INSIGHT試験）において、18歳以上のアジア人進行NSCLC（ECOG PS 0-1）に対する経口テポチニブ300mg or 500mg ＋ゲフィチニブ250mgの1日1回内服を第1b相でおこない、第2相ではMET+/EGFR+/T790M-の症例に対して、ランダムに1：1の割合で（初期には 1:1 だったが治験実施計画書の修正により 2:1 に変更）、経口テポチニブ＋ゲフィチニブあるいは化学療法（プラチナ＋ペメトレキセド）のいずれかに割り付けた。
　プライマリエンドポイントは無増悪生存期間（PFS）とした。セカンダリエンドポイントは、全生存期間（OS）および安全性とした。MET増幅のタイプ (IHC2+/IHC3+/MET 増幅)やEGFR-TKI 治療歴により層別化をおこなった。

結果：
　2013年12月23日～2017年5月25日までに18人の患者が第1b相（6人がテポチニブ300mg群、12人がテポチニブ500mg群）に登録され、55人が第2相（31人がテポチニブ＋ゲフィチニブ群、24人が化学療法群）に登録された。用量依存性の毒性が観察ｓれなかったことから、第2相試験ではテポチニブ500mgが推奨された。
　第2相試験において、生存期間は両群同等だった。PFS中央値はテポチニブ＋ゲフィチニブ群4.9ヶ月（90%信頼区間3.9－6.9ヶ月）、化学療法群4.4ヶ月（90％信頼区間4.2-6.8）だった（ハザード比0.67、90％信頼区間0.35-1.28）。OS中央値は、17.3ヶ月（90%信頼区間12.1-37.3）、18.7ヶ月（90%信頼区間15.9-20.7ヶ月）だった（ハザード比0.69、90%信頼区間0.34-1.41）。MET IHC3+ サブグループ (34人) でのPFS中央値は、テポチニブ+ゲフィチニブ群で8.3ヶ月、化学療
法で4.4ヶ月だった（ハザード比0.35、90%信頼区間0.17-0.74）。同様に、MET増幅サブグループ (19人) でのPFS中央値は、テポチニブ+ゲフィチニブ群で21.2ヶ月、化学療法群で4.2ヶ月だった（ハザード比0.17、90%信頼区間0.05-0.57）。（PFS：文献より引用）

　もっともよくみられたグレード3以上の副作用イベントは、テポチニブ＋ゲフィチニブ群でアミラーゼ上昇、リパーゼ上昇など、化学療法群では好中球減少がみられた。

結論：
　試験の早期中止にもかかわらず、事前に規定されたサブグループ解析において、標準治療と比較したテポチニブ＋ゲフィチニブはEGFR陽性NSCLCでMET増幅がある患者に抗腫瘍活性がみられた。

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