難治性肺MAC症に対するアミカシンリポソーム吸入懸濁液（アリケイス）の効果とアミカシン耐性率

今日は、私たちの論文を紹介させてください。当院は難治性肺MAC症に対するアリケイス導入実績が割と多い病院で、6か月以上使用した44例にしぼって解析をおこなった後ろ向き観察研究です。喀痰検査が不足している、などの脱落例も多かったので、後ろ向き研究をやるとしても施設でしっかりとデータをそろえておく重要性を痛感しました。

アリケイスは、難治性に用いる前提で承認された薬剤ではありますが、NB型に使った方が効果は高いと考えられます。多発空洞ができてしまうと、アリケイスの効果が出にくいです。たとえ培養陰性化しても、空洞がまだ残っていたり、喀痰症状が多かったりする症例もあり、重症例ほど患者報告アウトカム（PRO）のほうが大事なのかもしれません。

この研究では、アリケイス投与後のアミカシン耐性率についても調べており、結核研究所に依頼してrrs変異がどのくらい入っているかを検討しています。長らく続けていると、やはりMICが高い株が検出されやすいです。アリケイス投与後の培養持続陽性例において、マクロライド耐性＋アミカシン耐性というクロス耐性に陥ると、治療選択肢が厳しい状況になります。

アリケイスにおいては、間欠投与も重要なテーマです。意外と培養陰性化を達成していることが分かりました。

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Kurahara Y, et al. Effects of Amikacin Liposome Inhalation Suspension and Amikacin Resistance Development in Patients with Refractory Mycobacterium avium complex Pulmonary Disease. Open Forum Infectious Diseases, ofaf118, 2025.

• 概要

■この研究は、難治性肺MAC症に対するアミカシンリポソーム吸入懸濁液（ALIS；アリケイス）の効果と、アミカシン耐性発現のメカニズムを調べたものである。

■国立病院機構近畿中央呼吸器センターで2021年8月～2023年12月の間にALIS治療を開始し、最低6ヶ月間治療を受けた難治性MAC-PD患者44名を対象に後ろ向き分析を実施した。

■対象患者の年齢中央値は72.0歳で、女性が多数（84.1%）を占めていた。非空洞性結節気管支拡張型（NC-NB）が19名（43.2%）、空洞型が25名（56.8%）であった。

■全体の喀痰培養陰性化率は56.8%（25/44）であったが、NC-NB型では84.2%（16/19）、空洞型では36.0%（9/25）と有意な差が見られた（p = 0.001）。さらに、間欠的投与を受けた患者18名のうち9名（50.0%）でも培養陰性化が達成された。培養陰性化の中央時間は147.0日であり、陰性化を達成した25名のうち18名（72.0%）はALIS開始から6ヶ月以内に陰性化した。

※ALIS間欠投与の定義：3ヶ月以上の期間にわたって処方された薬剤の80%以下しか受けていない場合。典型的な35日間の処方サイクルでは、患者は3ヶ月間で3回の処方（合計105バイアル）を受けるはずだが、このうち84バイアル以下（期待される105バイアルの80%以下）しか受けなかった場合、間欠的投与と分類。

図. 難治性肺MAC症に対するNC-NB型と空洞型の培養陰性化率（CC BY 4.0）

■培養持続陽性を予測する因子として、血清CRP≥ 1 mg/dL、空洞型、クラリスロマイシン（CLM）耐性の3つが重要であることが判明した。これら3つの特性をすべて持つ患者は、CRP < 1 mg/dL、NC-NB型、CLM感受性の患者と比較して、培養陽性のリスク比が10.81（95%信頼区間：1.66–70.40）と高かった。

■副作用としては、軽度の発声障害が21名（47.7%）で発生し、その中央発現日は11日であった。この症状により、16名が間欠的投与に移行した。その他に咳や呼吸困難（各11.4%）、口腔咽頭痛（13.6%）、疲労感（9.1%）などが報告されたが、ほとんどの症例で治療は継続可能であった。声障害が治まった後も8名の患者（50.0%）は間欠的投与の継続を希望した。

■アミカシン耐性に関して、培養持続陽性19名のうち7名（36.8%）でアミカシン耐性（MIC ≥ 128 µg/mL）がみられた。ALIS投与全患者44例からみれば、15.9%がこれに相当した。7名のアミカシン耐性例のうち5名（71.4%）でrrs遺伝子変異が確認され、4名がposition 1408の変異、1名がposition 1491の変異であった。rrs変異があるすべての症例で、既存のCLM耐性との交差耐性が確認された。アミカシン耐性発現例の71.4%は空洞型であり、アミカシン感受性例の8.8%と比較して有意に高かった（p = 0.0096）。

■難治性肺MAC症に対するALISを含むレジメンは、空洞型よりもNC-NB型で高い培養陰性化率を達成する。ALIS投与中に発現するアミカシン耐性は、難治性MAC-PDの治療選択肢を制限する可能性があることが示唆される。

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