呼吸器内科医

Wegener肉芽腫症 その２ 2010年 01月 16日

●Wegener肉芽腫症の病理
・巨細胞を伴う壊死性肉芽腫性血管炎
　壊死周囲には組織球、リンパ球などと共に、しばしば多核巨細胞も出現。
・小動脈，細動脈を中心に巨細胞のみられる類上皮細胞
・好中球主体の炎症性細胞からなる肉芽腫

●Wegener肉芽腫症の血液検査
・白血球上昇
・血小板上昇 (>400,000/mm3)
・赤沈亢進(>100 mm/時間）
・貧血
・リウマトイド因子は軽度上昇していることもしばしば
・90％でＡＮＣＡ陽性（PR3-ANCAは80～90％で陽性）
　C-ANCA＋PR3-ANCA陽性で感度73％、特異度99％
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Kidney Int 1998; 53:743.
・限局型の40％がC-ANCA陰性
・重症例の25％ではP-ANCA陽性

●C－ANCAとは
・C-ANCAの対応抗原の大部分は細胞質のアズール顆粒に
　含まれる29kDaのセリンブロテアーゼ-3(PR-3)
・C-ANCA(PR3-ANCA)はWegener肉芽腫症に特異性が高く、
　かつその疾患活動性と相関して変動することや再燃に先行し抗体値が再上昇
　したとの報告もある。またC-ANCAはPR-3の酵素阻害作用を有する
　α1-antitrypsinの作用を抑制することや、α1-antitrypsin欠損症例において
　多く認められる。

●Wegener肉芽腫症の治療
☆厚生省難治性血管炎分科会　治療プロトコル
①寛解導入療法
　全身型：シクロホスファミド50～100mg/日
　　　　　　　　＋プレドニゾロン40~60mg/日　　　８～12週
　限局型：シクロホスファミド25～75mg/日
　　　　　　　　＋プレドニゾロン15～30mg/日
　　　　　　　　＋ST合剤２～３錠/日　　　　　　　　８週間

　※副作用ゆえシクロホスファミド内服困難な場合は
　　アザチオプリン同量投与あるいは，メソトレキセート2.5～7.5mg/週

②維持療法（寛解導入後,以下のいずれかを選択する）
　・プレドニゾロンを８～12週間かけて減量・中止し，
　　シクロホスファミドを25～50mg/日にまで減量
　・シクロホスファミドをただちに中止し，プレドニゾロンを5～15mg/日投与

☆UpToDate
１．プレドニゾロン (1 mg/kg daily １～２ヶ月)
　teparingは１～２ヶ月後より開始
２．シクロホスファミド (2mg/kg daily 12ヶ月)
　※１＋２のレジメンで80～90％が寛解するが、50％はまた再発する。
　※あるスタディでは最初の６ヶ月で93％が寛解（最初の３ヶ月で77％）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　N Engl J Med 2003; 349:36.
　※寛解が得られたら、メソトレキセート0.3mg/kg/週 分１か
　　アザチオプリン2mg/kg/日 へスイッチ。ステロイドは10mg/日程度へ。

　　　シクロホスファミドからのスイッチ
　　　　・腎障害　→　アザチオプリン
　　　　・副作用　→　メソトレキセートへスイッチ
　　　　・寛解が得られたら　→　アザチオプリンかメソトレキセートへスイッチ

●エンドキサンの副作用
・内服シクロホスファミドの副作用
　無月経57％　（１年以上続く）
　膀胱炎50％
　膀胱癌5.6％
　骨髄異形成2.0％
　リンパ腫0.7％
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ann Intern Med 1992; 116:488.

●その他の治療
・シクロホスファミド静注（Monthly）
　副作用は少ないが、効果も少ない
　エンドキサンパルスでは58％にしか効果がなかった
　　　　　　　　　　　　　　　　Nephrol Dial Transplant 1994; 9:1219.
・メソトレキセート（Weekly）
　寛解を維持
・ST合剤
　意見のわかれるところ。気道に効果があるとされている。再発を減らす？
・血漿交換
・免疫グロブリン
・抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ）
　シクロホスファミド抵抗性または禁忌の，疾患活動性の高いC-ANCA陽性血管炎
　の11例に対して，リツキシマブ375mg/m2・週1回４週投与とプレドニゾロン併用療法
　では全例ANCA低下，病状は寛解。
　　　　　　　　　　　　　　　　Arthritis Rheum. 2005, 52:1–5. 53
　10 例を対象としたstudy にて全症例で3 カ月以内に完全寛解に至った。
　　　　　　　　　　　　　　　　Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 173 : 180―187.
文責"倉原優"

Wegener肉芽腫症 その１ 2010年 01月 16日

●Wegener肉芽腫症とは
Wegener肉芽腫症は病理組織学的に
　(1)全身の壊死性・肉芽腫性血管炎
　(2)上気道と肺を主とする壊死性肉芽腫性炎
　(3)半月体形成腎
を呈し、発症機序に抗好中球細胞質抗体（ANCA）の一つである
PR-3 に対する抗体(PR-3ANCA) が関与する中小の血管炎症候群。
1936年にWegenerが呼吸器系をおかす肉芽腫症として報告。

本邦の難治性血管炎分科会によるWegener 肉芽腫の診断基準（1998 年）
によれば、上気道（E）・肺（L）・腎（K）のすべてが揃っている例は全身型
E・L のうち単数もしくは二つの臓器に止まる例を限局型と呼ぶ。

●Wegener肉芽腫症の疫学
・男女比1:1
・発症年齢は男30～60歳代、女子50～60歳代
・入院6.3％、主に通院38.9％，入院と通院が29.7％、
・経過は軽快44.2％、不変21.2％、悪化7.9％、死亡21.2％
・無治療の場合、１年生存率は18％
・治療した場合、５年死亡率は20～28％、10年死亡率は35％
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Am J Kidney Dis 2003; 41:776.

●Wegener肉芽腫症の原因
欧米では特定のＨＬＡ抗原をもつ人に発症しやすいとの成績もあるが、
我が国では特定HLA抗原との相関は見出されていない。PR-3ANCAが発症要因
として注目されている。PR-3ANCAと炎症性サイトカインの存在下に好中球が
活性化されて活性酸素や蛋白分解酵素が血管壁に固着した好中球より放出されて
血管炎や肉芽腫性炎を起こすとされている 　（ANCA-cytokine sequence）。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Arthritis Rheum 1994 ;37 : 187―192.

●Wegener肉芽腫症の症状
発熱、体重減少などの全身症状とともに、
(1)上気道の症状：膿性鼻漏、鼻出血、鞍鼻、中耳炎、視力低下、咽喉頭潰瘍など
(2)肺症状：血痰、呼吸困難（肺病変の30％は無症状）
(3)急速進行性腎炎
(4)その他：紫斑、多発関節痛、多発神経炎など。
症状は通常(1)→(2)→(3)の順序で起こる。
(1)、(2)、(3)のすべての症状が揃っているとき全身型、
いずれか二つの症状のみのとき限局型という。全身型：75％，限局型：25％

・眼病変
　強膜炎、ぶどう膜炎、眼窩内腫瘍、眼球突出
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 J Rheumatol 2001; 28:1025.

・耳病変
　中耳炎を反復する、聴力障害、鞍鼻、鼻口腔潰瘍、鼻中隔穿孔

・皮膚病変
　palpable purpura、Raynaud現象、皮膚潰瘍
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　J Am Acad Dermatol 1994; 31:605.

●Wegener肉芽腫症の画像所見
☆胸部レントゲン
・結節影
　半数に空洞がみられる
　１つor多発結節影（数mm～９cm）
　辺縁は比較的整である
・肺胞性陰影
・びまん性の淡い陰影
・胸膜陰影
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Chest 1990; 97:906.

☆CT
　肺胞性陰影
　空洞を有する結節影
　feeding vessel sign(血管が陰影・空洞に流入)
　微小梗塞を示唆する辺縁が整な陰影
　拡張した不整な星型血管影（vasculitis sign ）
　胸水・肺門リンパ節腫大（５～10％）

Wegener 肉芽腫症の画像所見は多発する結節影や空洞形成がよく知られているが
実際には非常に多彩な所見を呈する。
Lohrmann らは57 症例のWegener 肉芽腫症のCT 画像を検討し
最も多くみられる所見は結節影（89％）で、うち37 例（70％）で両側性であったが
気管支壁の肥厚を伴ったものも64 箇所32 例（56％）、また21 箇所11 例（19％）
が気管支拡張症の所見も呈していたと報告している。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Eur J Radiol 2005 ; 53 : 471―477.

●Wegener肉芽腫症の肺胞出血
　５％の症例に起こる。初発症状であることもしばしば。
　結節性多発動脈炎、特発性肺ヘモジデリン症、 SLE、 Goodpasture症候群などの肺胞出血と
　区別するにはC-ANCA陽性が有用
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Semin Respir Med 1989; 10:136.
文責"倉原優"