RELAY試験：EGFR陽性NSCLCに対するエルロチニブ＋ラムシルマブ 2019年 10月 22日

　RELAY試験の論文を読みました。

Nakagawa K, et al.
Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2019 Oct 4. pii: S1470-2045(19)30634-5. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5.

背景：
　EGFR遺伝子変異陽性転移性非小細胞肺癌（NSCLC）におけるEGFRおよびVEGF経路を両方阻害することは、臨床前および臨床データで支持されているが、まだ広く認識されていない。
　RELAY試験は、EGFR変異（Exon19deあるいはExon21 L858R）を有し、脳転移のない、未治療の進行NSCLC患者を対象とした、EGFR-TKIであるエルロチニブとVEGFR2アンタゴニストであるラムシルマブの併用を、エルロチニブ＋プラセボと比較した第3相二重盲検ランダム化比較試験である。

方法：
　13ヶ国の100の病院・クリニック・医療センターから患者が登録された。適格基準は、登録時に18歳以上（日本と台湾は20歳以上）で、Ex19delあるいはL858Rが陽性の、ECOG PS0-1のNSCLC患者で、中枢神経系転移を有さないものとした。登録患者は１：１の割合で、エルロチニブ（150mg/日）＋ラムシルマブ（10mg/kg、2週ごと投与）群と、エルロチニブ（150mg/日）＋プラセボ群にランダムに割り付けられた。登録患者は性別、国地域、EGFR変異ステータス、EGFR遺伝子変異検査法で層別化された。
　プライマリエンドポイントは、治験医師の評価によるITT集団での無増悪生存期間（PFS）とした。セカンダリエンドポイントは、奏効率（ORR）、奏効持続期間、PFS2（ランダム化から2度目の病勢進行あるいは全死因死亡までの期間）、全生存期間（OS）、血漿T790M変異、安全性などとした。

結果：
　2016年1月28日～2018年2月1日までに、449人の患者がランダム化され、ラムシルマブ併用群224人、プラセボ群に225人が割り付けされた。女性は両群で63％、アジア人は両群で77％（日本人211人）、年齢中央値はそれぞれ65歳、64歳だった。EGFR遺伝子変異のうちEx19delはそれぞれ55％、54％だった。追跡期間中央値は20.7ヶ月（IQR15.8-27.2）だった。プライマリ解析では、PFSはラムシルマブ併用群のほうが有意に延長していた(19.4ヶ月 [95%信頼区間15.4-21.6] vs 12.4ヶ月[95％信頼区間11.0-13.5]、ハザード比0.59 (95%信頼区間0.46-0.76; p<0·0001)。EGFR変異のステータスで層別化しても、ラムシルマブ併用群でPFSが有意に延長していた（Ex19del：19.6ヶ月 vs 12.5ヶ月、ハザード比0.651、95％信頼区間0.469-0.903、L858R：19.4ヶ月 vs 11.2ヶ月、ハザード比0.618、95％信頼区間0.437-0.874）。1年PFS率は、ラムシルマブ併用群が71.9％、プラセボ群が50.7％だった。盲検下独立中央判定によるPFS評価でも、ハザード比0.671（95％信頼区間0.518-0.869、p＝0.0022）と有意だった。
　セカンダリエンドポイントであるPFS2は、ラムシルマブ併用群においてプラセボ群より有意に延長していた。PFS2中央値は、併用群、プラセボ群ともに未到達で、ハザード比は0.690（95％信頼区間0.490-0.972）であった（p＝0.03）。OSは未到達、ハザード比は0.832（95％信頼区間：0.532-1.303）（p＝0.4209）。ベースライン時にT790M変異陽性の患者はいなかったが、病勢進行30日後の測定では、ラムシルマブ併用群43％、プラセボ群47％で発現がみられた（p＝0.849）。
　グレード3-4の有害事象イベントは、ラムシルマブ併用群221人のうち159人（72％）、プラセボ群225人のうち121人（54％）にみられた。もっともよくみられたグレード3-4の有害事象は、ラムシルマブ併用群では、高血圧（52人[24％]、グレード3のみ）、ざ瘡様皮膚炎（33人[15％]）で、プラセボ群では、ざ瘡様皮膚炎（20人[9％]）、ALT上昇（17人[8％]）だった。

結論：
　エルロチニブ＋ラムシルマブは、エルロチニブ単剤と比較して、未治療EGFR遺伝子変異陽性転移性NSCLCに対してPFSを延長させる。安全性については、個々の薬剤の安全性プロファイルに矛盾しない結果であった。

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