呼吸器内科医

メタアナリシス：世界の結核治療成功率 2020年 01月 20日

　研究デザインがごちゃまぜの解析ですが、アメリカの治療成功率がかなり低いですね。

Chaves Torres NM, et al.
Factors predictive of the success of tuberculosis treatment: A systematic review with meta-analysis.
PLoS One. 2019 Dec 27;14(12):e0226507.

目的：
　結核治療の世界的な結果のプール推定値を算出し、TB治療成功の予測因子を分析すること。

方法：
　肺結核の治療結果および結果に影響する因子について報告した、2014年から2019年までに出版された研究を用いた。ランダム効果モデルを用いて、オッズ比と95％信頼区間を算出した。

結果：
　合計151研究が基準を満たした。95が後ろ向きコホート研究、28が横断研究、25が前向きコホート研究、3が症例対照研究だった。成人の研究が91、小児の研究が7だった。また、HIV共感染患者を扱った研究は15で、多剤耐性結核/超多剤耐性結核の研究は15だった。
　成人における薬剤感受性結核の治療成功率は80.1％（95％信頼区間78.4-81.7％）だった。高い異質性（I²=99.8％）が観察されたが、出版バイアスはみられなかった。
　アメリカの治療成功率が最も低く、75.9％だった（95％信頼区間73.8-77.9％）。オセアニアが最も高く、83.9％（95％信頼区間75.2-91.0％）だった。
（世界の結核治療成功率：文献より引用）

　小児では、治療成功率は84.8％（95％信頼区間77.7-90.7％）だった。HIV共感染患者の治療成功率は71.0％（95％信頼区間63.7-77.8％）で、多剤耐性結核では58.4％（95％信頼区間51.4-64.6％）、超多剤耐性結核では27.1％（95％信頼区間12.7-44.5％）だった。
　治療開始2ヶ月後の喀痰抗酸菌塗抹検査が陰性の場合、治療成功率は約3倍高かった（オッズ比2.7、95％信頼区間1.5-4.8）。また、65歳未満の若年（オッズ比2.0、95％信頼区間1.7-2.4）、非飲酒者（オッズ比2.0、95%信頼区間1.6-2.4）、HIV陰性患者（オッズ比1.9、95％信頼区間1.6-2.5）も治療成功率が高かった。

結論：
　世界的に結核の治療成功率は良好だったが、それでもなお85％を下回っている。年齢、性別、アルコール消費量、喫煙、治療開始2ヶ月目の喀痰陰性化、HIV感染症は結核の治療成功に影響を与える。
　

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家庭内のMAC曝露源としてシャワーヘッドは盲点！？ 2019年 12月 29日

　ワシントン大学からの報告です。
　この研究、MACと最終確認できなかった菌もカウントしているため、厳密に検出MACのみに限定するとすべて有意差がなくなっています（抗酸菌が陽性とは言えても、厳密に環境MACの陽性数が少なかったため）。要は「シャワーヘッドにNTMが存在すると、肺MAC症になりやすい」ということが示されたわけです。
　自宅内の水、特に風呂場に存在することが近年ピックアップされています。自宅の水回りにMACが存在することは知られており（J Water Health. 2008;6(2):209-13.）、日本では特に風呂がリスクではないかと考えられてきました。実際、日本ではMACは台所の水道水からは分離されず、浴室内から分離されやすく、これがPFGE法やRFLP法で患者の喀痰分離株と相同性があることも示されています（Clin Infect Dis. 2007; 45:347-351.）。
　気管支拡張症がある中高年は、土壌にも浴室にも注意するしかないのかもしれません。日本人は風呂が好きです。シャワーヘッドだけでなく、浴槽にもNTMが定着している可能性が高いでしょう。海外とは違い、入浴時間が長いため湯気への曝露が大きい。それが肺MAC症罹患のリスク因子になっているとするなら、シャワーヘッドや浴槽の掃除は定期的に行う必要があります。

Tzou CL, et al.
Association between Mycobacterium avium Complex Pulmonary Disease and Mycobacteria in Home Water and Soil: A Case-Control Study.
Ann Am Thorac Soc. 2020 Jan;17(1):57-62.

背景：
　Mycobacterium avium complex (MAC)を含む非結核性抗酸菌（NTM）は、感受性のあるヒトに肺疾患を起こす病原微生物である。家庭での潜在的な暴露源には、蛇口やシャワーヘッドなどの使用場所の水源、園芸土壌が含まれる。これらの家庭環境におけるNTMのヒト健康への影響は、よく理解されていない。

目的：
　この研究では、肺MAC症と家庭の水使用場所5ヶ所におけるNTM定着の関連性を調べた。

方法：
　肺MAC症と診断されたワシントン州およびオレゴン州の住民、および年齢・性別・居住地でマッチしたコントロール集団（ランダム・デジット・ダイヤリング[Random Digit Dialing]で登録）において実施された症例対照研究である。
　検体サンプルは、肺MAC症患者およびコントロール集団の浴室の蛇口、台所の蛇口、シャワーエアロゾル、屋内土壌、屋外土壌の5か所から採取された。シャワーを使わない場合、普段の入浴条件に近い状況を作り出してもらい、しかるべき場所から抗酸菌検体を採取した（検体採取のフェーズにかなり時間をかけた研究であるが詳しい手順は割愛させていただく）。環境抗酸菌は、PCRを併用した培養を用いて盲検的に調べられた。
　肺MAC症患者の自宅から得られたNTM（N=56）、コントロール集団の自宅から得られたNTM（N=51）について、潜在的な交絡変数で補正した条件付きロジスティック回帰モデルを使用して定量的に比較した。

結果：
　肺MAC症患者の自宅のシャワーエアロゾルからは、コントロール集団の自宅よりもNTMが分離されやすかった。補正条件付きロジスティック回帰分析によれば、シャワーエアロゾルから分離されたNTMは、患者の疾患と関連するオッズ比が高かった（オッズ比4.0、95％信頼区間1.2－13）。その他の自宅環境サンプル（水道水、土壌）ではこの関連性は明らかでなかった。
結論：
　この研究では、シャワーのエアロゾルが家庭でのNTM暴露の非常に重要な発生源であることを示している。

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Mycobacteroides abscessusに対するチゲサイクリン 2019年 12月 06日

　本当に効いているのだろうか・・・。

Kwon YS, et al.
Efficacy and safety of tigecycline for Mycobacterium abscessus disease.
Respir Med. 2019 Oct 8;158:89-91.

目的：
　Mycobacteroides abscessusは、抗酸菌感染症の中でももっとも治療困難で、通常の抗菌薬に耐性を示すことが知られている。この研究の目的は、同菌に対するチゲサイクリンの効果と安全性を評価することである。

方法：
　National Jewish Healthにおいて2009年1月から2019年12月までにチゲサイクリンの投与を受けたM. abscessus感染症の患者を抽出した。

結果：
　35人が同定され、肺疾患がもっともよくみられた（29人、82.9％）。チゲサイクリンを投与された患者のうち、17.4％で微生物学的な改善（2回連続喀痰培養陰性）がみられ86.2％で症状の改善がみられ、59.3％で放射線学的な改善がみられた。副作用によるチゲサイクリンの減量ないし中止は、57.1％にみられた（中央値56.5日、IQR10.8-122.3日）。もっともよくみられた副作用は、悪心、嘔吐、下痢といった消化器症状であった。

結論：
　M. abscessusに対するチゲサイクリン含有レジメンは、症状や放射線学的を高い頻度で改善させるが、微生物学的な効果は不良であり、副作用が多かった。選択された患者ではこの抗菌薬を注意深く用いてもよいかもしれない。

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Mycobacterium triplex感染症の臨床的特徴 2019年 11月 28日

　このコホートでは16年間で53人であり、極めてまれな菌種のようです。私も診たことはありません。

Gibson J, et al.
The clinical significance of Mycobacterium triplex.
Respir Med. 2019 Nov 4;159:105808. doi: 10.1016/j.rmed.2019.105808.

目的：
　Mycobacterium triplexは遅発育非結核性抗酸菌（NTM）であり、ヒトでまれに検出される。その病原性や自然経過については不明である。この研究の目的は、当該感染症の将来的なマネジメントに役立てるため、オーストラリアのクイーンランドにおいて同定されたM. triplexの臨床的特徴、アウトカム、薬剤感受性を調べた。

方法：
　この後ろ向き研究において、2000年1月1日から2016年12月31日までにオーストラリアのクイーンランドで同定されたM. triplexに感染した全患者を登録した。診療録から臨床情報を得て、その臨床的有意性、自然経過、治療アウトカム、薬剤感受性を調べた。

結果：
　53人（男性21人）がM. triplex培養陽性だった。39人の患者が肺検体、17人（43.6％）がATS基準で肺NTM症と診断された。6人の患者が抗菌薬治療を受け、5人で治療成功した。4人の病変は肺外にあり、外科的マネジメントと抗菌薬により治療された。薬剤感受性試験では、93％の培養陽性例でマクロライド感受性だった。

結論：
　これはM. triplexのもっとも大規模なケースシリーズであり、ヒトへの病原性はまれである。肺外病変は外科的マネジメントで良好に治療できた。M. triplexに対する最適治療については不明であるが、薬剤感受性試験ではマクロライド耐性はまれであり、マクロライドを治療レジメンに加えべきと考える。

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IPFにおける肺結核の臨床的特徴 2019年 11月 18日

　当院でも時に経験しますが、なかなか発見が難しいです。個人的には10～20例ほど経験したことがあり、ステロイドが継続的に入っているケースが多かったです。

Lee YH, et al.
Clinical and radiological features of pulmonary tuberculosis in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
Respiratory Investigation, https://doi.org/10.1016/j.resinv.2019.08.001

背景：
　特発性肺線維症（IPF）患者における肺結核の放射線学的および臨床的特徴に関するデータは限られている。そのため、この研究ではIPF患者における肺結核の臨床的・放射線学的特徴を調べることを目的とした。

方法：
　韓国の慶北大学校病院において、IPF患者、非IPF患者の両集団で肺結核の臨床的・放射線学的因子を後ろ向きに比較した（2001年1月から2017年9月にIPFと診断された症例）。胸部CT所見について、IPF＋結核患者と非IPF＋肺非結核性抗酸菌症患者の2群で比較した。

結果：
　609人のIPF患者のうち、28人（4.6％）が肺結核と診断された。IPFの肺結核患者では、偶発的に放射線学的異常を指摘されるという経緯が最も多く、IPF診断時に半数が同定された。そのほかは、IPFの経過中に肺結核を発症することが多かった。IPF診断から肺結核発症までの期間中央値は1.5ヶ月だった。IPF診断後に肺結核と診断された13人のうち、6人（46.1％）がステロイドあるいは免疫抑制剤治療中に肺結核を発症した。
　IPFの肺結核の治療成功率は、非IPFの肺結核より有意に低かった。結核菌の薬剤感受性には、IPF－非IPF間で差はなかった。
　胸部CT写真は、IPFの肺結核患者では、非IPFの肺結核患者よりも、既存の結核病巣の再活性化の頻度が低かった。IPFの肺結核患者では、小葉中心性結節が少なく、コンソリデーション主体の陰影が多かった。IPFの肺結核患者とIPFの肺非結核性抗酸菌症患者では、画像所見は同様だった。コンソリデーションは、蜂巣肺にオーバーラップして存在することが多かった。（IPFの肺結核患者と非IPFの肺結核患者の画像所見の違い：文献より引用）

結論：
　IPF患者における肺結核は、偶発的に胸部画像異常を指摘されて発見されることが多い。画像所見は通常とは異なり、アウトカムも不良である。

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肺非結核性抗酸菌症の予後予測因子解析 2019年 11月 11日

　アブセッサスが治療されにくく、マシリエンセが治療されやすいというのも、何といいますか。それにしてもカンサシは検出されていないのですか。

Jhun BW, et al.
Prognostic factors associated with long-term mortality in 1445 patients with nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: a 15-year follow-up study.
European Respiratory Journal 2019; DOI: 10.1183/13993003.00798-2019

背景：
　肺非結核性抗酸菌症（NTM-PD）患者の予後予測因子については限られたデータしかない。われわれは、検出微生物や放射線学的形態などの個別の交絡因子によって補正したNTM-PD患者の長期死亡に関連した予後予測因子を検証した。

方法：
　1997年7月から2013年12月までに、1445人の未治療NTM-PD患者が登録された。検出微生物は、Mycobacterium avium (n=655), M. intracellulare (n=487), M. abscessus (n=129), M. massiliense (n=174)だった。患者背景、放射線学的所見、疫学データを補正し多変量Coxモデルを用いて、NTM-PDの死亡に関連する因子を解析した。

結果：
　1445人の追跡期間中央値は77.6ヶ月 (IQR 55.3–112.4ヶ月)で、893人(62%)が診断後中央値6.1ヶ月（IQR1.5-21.7ヶ月）で抗菌薬治療を開始していた。残りの552人（38％）は治療を受けなかった。
　M. intracellulare (70%, 342/487)あるいはM. massiliense (69%, 120/174）は、M. avium (55%, 361/655) 、M. abscessus (54%,
70/129) (p<0.001)よりも治療を受けやすかった。
　NTM-PD患者の5年累積死亡率は12.4％、10年累積死亡率は24.0％、15年累積死亡率は36.4％だった。
　多変量解析では以下の項目が死亡と有意に関連していた。すなわち、高齢、男性、低BMI、慢性肺アスペルギルス症合併、肺・肺外悪性腫瘍、慢性心疾患・慢性肝疾患、赤沈高値。
　検出微生物も死亡と有意に関連していた。M. intracellulare (補正ハザード比1.40; 95%信頼区間1.03–1.91)、M. abscessus (補正ハザード比2.19; 95%信頼区間1.36–3.51、M. massiliense (補正ハザード比0.99, 95%信頼区間0.61–1.64)だった（いずれもM. aviumと比較した場合）。（菌種ごとの生存率：文献より引用）

　空洞・結節気管支拡張型の場合、そうでない患者よりも有意に死亡リスクが高かった（補正ハザード比1.70、95％信頼区間1.12-2.59）。線維空洞型の場合についても、同様だった（補正ハザード比2.12、95％信頼区間1.57-3.08）。（画像所見ごとの生存率：文献より引用）

結論：
　NTMの菌種、空洞性疾患、ある種の患者背景は、NTM－PD患者の長期死亡と有意に関連していた。

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多剤耐性結核に対するフルオロキノロンはガチフロキサシンが最良か 2019年 11月 07日

　Gatifloxacin revisit！
　まぁ、もう杏林製薬はラスビックを売り出すんですけど。
　2016年にWHOはMDRTBに対する9ヶ月の「バングラデシュレジメン（shorter regimen）」を推奨しました。この論文では、ガチフロキサシンの効果が高いと報告されています。
　バングラデシュ、カメルーン、ニジェールでオッズ比が1をまたいでいるのですが、3ヶ国をメタアナリシスしたような形で有意差がついています。
　
Duen AV, et al.
Gatifloxacin is superior to levofloxacin and moxifloxacin in shorter treatment regimens for multidrug-resistant TB
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Volume 23, Number 9, 1 September 2019, pp. 965-971(7)

セッティング：
　バングラディシュ、ニジェール、カメルーンにおける多剤耐性結核（MDRTB）に対する短期治療レジメン（STR）のいずれかを開始した患者からデータを収集した。
　STR：カナマイシン＋クロファジミン＋キノロン＋エタンブトール＋イソニアジド＋ピラジナミド＋プロチオナミド（4-6ヶ月）　→　キノロン＋クロファジミン＋エタンブトール＋ピラジナミド（5-8ヶ月）

目的：
　STRとして併用されたガチフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシンの微生物学的効果を類推すること。

結果：
　1530人のうち、微生物学的な効果がみられたのは、96.7％だった。ガチフロキサシン（978人）、レボフロキサシン（290人）、モキシフロキサシン（262人）のSTRで層別化すると、ぞれぞれの効果は97.5％、95.5％、94.7％だった。ガチフロキサシンベースの治療と比較すると、レボフロキサシンベース、モキシフロキサシンベースのSTRは不良アウトアム（治療失敗あるいは再発）が2倍以上だった（オッズ比2.05、95％信頼区間1.09-3.90）。初期の耐性で補正すると、レボフロキサシンベースのレジメンおよびモキシフロキサシンベースのレジメンは、不良アウトカムのオッズ比がぞれぞれ4.5倍、8.4倍となった。ガチフロキサシンベースの治療を受けた859人のうち0人、レボフロキサシンベースの治療を受けた203人のうち2人、モキシフロキサシンベースの治療を受けた228人のうち4人がフルオロキノロン耐性を獲得した。

結論：
　MDRTBに対するガチフロキサシンベースのSTRは、モキシフロキサシンベース・レボフロキサシンベースの治療より効果的であった。ガチフロキサシンは現在ほとんどのMDRTBプログラムにおいて利用されておらず、再考を要する。

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ベダキリン・デラマニド併用レジメンの長期安全性 2019年 11月 02日

　ぶっちゃけ、どちらも数回しか処方したことがないです。

・参考記事：日本人の多剤耐性結核患者に対するベダキリン併用

　70％以上がXDR-TBというのもなかなか・・・。

Olatunde Olayanju, et al.
A regimen containing bedaquiline and delamanid compared to bedaquiline in patients with drug resistant tuberculosis
European Respiratory Journal 2019; DOI: 10.1183/13993003.01181-2019

背景：
　耐性結核におけるデラマニドとベダキリンに関するデータは限られている。HIV感染者を含んだ、前向き長期アウトカムデータはまだない。

方法：
　われわれは、2014年から2018年のあいだに122人の耐性結核の南アフリカ人（52.5％がHIV感染者）を登録した（Brooklyn Chest Hospital）。年齢中央値は34歳（IQR27-42歳）で、74人（60.7％）が男性だった。体重は中央値で51.8kgだった（IQR43.8-59.0kg）。HIV感染者のCD4中央値は154/μL（IQR57-332/μL）だった。86人（70.5％）がXDR-TBだった。
　ベダキリンベースのレジメン（82人）と、ベダキリン-デラマニド併用レジメン（40人）のアウトカムと安全性を検証した。

結果：
　6ヶ月時の喀痰培養陰性化率は同等だった(92.5% vs 81.8%; p=0.26)。18ヶ月時の良好アウトカムについても、ベダキリン-デラマニド併用群のほうがより耐性・より治療前失敗率が高かったにもかかわらず、同等だった(63.4% vs 67.5%; p=0.66)（5剤を超える耐性はベダキリン群3.7％、ベダキリン-デラマニド群22.5％, p=0.001／治療前失敗率12.2％ vs 52.5％、p<0.001）。QTcF延長は、併用群のほうが頻繁にみられた（ベースラインから60msecを超えるもの、あるいは治療中450msecを超えるもののいずれもベダキリン群の約2倍）（p=0.001）。治療脱落には差はなかった。HIV感染の有無にかかわらず、効果は一定だった。（文献より引用）

結論：
　HIVステータスを問わず、耐性結核の患者において、ベダキリン-デラマニド併用レジメンは、ベダキリンベースレジメンと比較して長期の安全性は同等だった。

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日本結核病学会が学会名を「日本結核・非結核性抗酸菌症学会」に変更 2019年 10月 29日

　既知の情報ですが。

『学会の新名称には，①「結核」を含むこと，②「非結核性抗酸菌症」を加えることの条件が提案されまして，2018 年6 月22 日に開催された社員総会の決議により，本学会は「日本結核病学会」から「日本結核・非結核性抗酸菌症学会」へと2020 年1 月1日より改称することになりました。』

メタアナリシス：吸入ステロイド薬と結核の関連 2019年 10月 29日

　結核全体からみれば、微々たる影響のようです。

Castellana G, et al.
Inhaled Corticosteroids And Risk Of Tuberculosis In Patients With Obstructive Lung Diseases: A Systematic Review And Meta-Analysis Of Non-randomized Studies.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Sep 26;14:2219-2227. doi:10.2147/COPD.S209273. eCollection 2019.

背景：
　全身性ステロイドと結核の関連は過去に述べられている通りであるが、閉塞性肺疾患における吸入ステロイド（ICS）が結核リスクに与える影響を評価するため、今回システマティックレビューおよびメタアナリシスをおこなった。

方法：
　電子データベースから、2018年9月までの文献を抽出した。閉塞性肺疾患患者における結核発症を報告した文献を登録したが、ICS使用に関するデータがないものは除外した。データは、ランダム効果モデルを使用した逆分散法を使用して分析された。

結果：
　4044の文献から、成人患者に関して当該適格基準にマッチした9文献を評価した。36351人がICSを処方され、147171人はICSを処方されていなかった。ICS使用は、ICS非使用と比較して結核発症リスクを上昇させた(オッズ比1.46; 95%信頼区間1.06 to 2.01; p=0.02; I²=96%)。（文献より引用）

　ICS現行使用と過去ICS使用/ICS非使用を比較しても同様の結果であり、ICSの用量別で層別化しても有意な結果だった。経口ステロイドの併用を評価すると、ICSの独立的影響は経口ステロイド非併用者においてのみ観察された(オッズ比1.63; 95%信頼区間1.05 to 2.52; p=0.03; I²=94%)。結核症例の0.49％のみがICS曝露と関連していると想定された。

結論：
　ICSと結核のあいだには関連性があるが、結核の疫学的見地からはそのリスク影響度は限定的である。ただし、LTBIからTBへの進行のリスクが高い患者においては、当該リスクを個別に考慮する必要があるだろう。

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