呼吸器内科医

ブデホル®薬価収載 2019年 12月 13日

　喘息診療医には大きなニュースです。ブデホル®という名前はこの１年ずっと耳にしていましたが、ニプロ以外の２社で正式に認可がおりたようですね。


　2019年12月13日付でジェネリックが薬価収載となった薬品は以下の通りです。

■制吐薬「イメンド」（一般名・アプレピタント、小野薬品工業）
■抗HIV薬「エプジコム」（ラミブジン/アバカビル硫酸塩、ヴィーブヘルスケア）
■抗真菌薬「ファンガード」（ミカファンギンナトリウム、アステラス製薬）
■抗サイトメガロウイルス薬「デノシン」（ガンシクロビル、田辺三菱製薬）
■喘息・COPD治療薬「シムビコート」（ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩水和物、アストラゼネカ）
■喘息治療薬「パルミコート吸入液」（ブデソニド、アストラゼネカ）


ブデホル®の添付文書によると、

「通常、成人には、維持療法として1回1吸入（ブデソニドとして160μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として4.5μg）を1日2回吸入投与する。なお、症状に応じて増減するが、維持療法としての1日の最高量は1回4吸入1日2回（合計8吸入：ブデソニドとして1280μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として36μg）までとする。
　維持療法として1回1吸入あるいは2吸入を1日2回投与している患者は、発作発現時に本剤の頓用吸入を追加で行うことができる。本剤を維持療法に加えて頓用吸入する場合は、発作発現時に1吸入する。数分経過しても発作が持続する場合には、さらに追加で1吸入する。必要に応じてこれを繰り返すが、1回の発作発現につき、最大6吸入までとする。
　維持療法と頓用吸入を合計した本剤の1日の最高量は、通常8吸入までとするが、一時的に1日合計12吸入（ブデソニドとして1920μg、ホルモテロールフマル酸塩水和物として54μg）まで増量可能である。」

とあり、SMART療法が可能となっています。

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COPD患者に対する吸入ステロイドは肺癌発症を減少"させない" 2019年 12月 12日

　COPD患者さんに対するICSは肺癌を減らすという知見が普及していましたが、否定的な研究結果が出てきました。

参考記事：COPD患者に対する吸入ステロイドは肺癌リスクを減少

　まぁ、どっちみち臨床的実感はなかったのですが・・・。

Suissa S, et al.
Inhaled corticosteroid use and the incidence of lung cancer in COPD.
Eur Respir J. 2019 Nov 19. pii: 1901720. doi: 10.1183/13993003.01720-2019.

背景：
　吸入ステロイド（ICS）は肺癌の潜在的な化学予防効果があるとされている。複数のCOPD患者の観察研究では結果が一致しておらず、ICS使用による肺癌の減少あるいは効果はないという見解に分かれた。一部の研究に影響を与えているであろうバイアスを回避する手法により、この関連性を評価した。

方法：
　ケベック州ヘルスケアデータベースを用いて、2000年～2014年に、長時間作用性気管支拡張薬を新規に用いたCOPD患者コホートを同定し、2015年まで追跡し肺癌の発生をみた。初発症状バイアス（protopathic bias）を回避するために、コホート登録から1年遅らせる手法が用いられた。ICS開始後から1年の潜期を設定した。共変数を補正した時間依存性Cox回帰モデルを用いて、ICS曝露に関連した肺癌のハザード比を推定した。

結果：
　コホートには58177人が組み入れられ、ICS投与を受けたのは63％だった。平均追跡期間5年で肺癌が954人に発症した。非ICS曝露と比較したICS曝露による肺癌の補正ハザード比は0.94（95％信頼区間0.81-1.07）だった。4年を超えるICS曝露を受けていても、ハザード比は不変だった（0.86、95％信頼区間0.70-1.07）。平均ICS用量が多い場合（フルチカゾン相当量で＞1000μg）のハザード比は1.50だった（95％信頼区間0.88-2.57）。（文献より引用：ICSと肺癌）

結論：
　COPD患者において、ICSは肺癌の減少とは関連していなかった。観察研究における減少が起こった理由として、時間関連バイアスの影響と、喘息患者を組み入れてしまったことが挙げられる。
ランダム化試験を提案する場合、ある程度注意が必要である。

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メタアナリシス：安定期COPDにおけるネーザルハイフロー 2019年 12月 04日

　いかんせん研究がまだ少ないですが、ナルコーシスリスクは高くないことはすでに示されている通りです。

・参考記事：「メタアナリシス；急性呼吸不全に対するネーザルハイフローは挿管率・死亡率に影響与えず」

Bonnevie T, et al.
Nasal High Flow for Stable Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis.
COPD. 2019 Oct 27:1-10.

背景：
　急性呼吸不全、とくにCOPD患者におけるネーザルハイフロー（NHF）の有用性を支持するエビデンスが増えている。反面、安定期COPD患者に対する効果についてはデータが不足している。

方法：
　われわれは、2019年1月までに出版された研究から、安定期COPDに対するNHFと非NHF（同吸入酸素濃度）を比較したランダム化比較試験を抽出した。2人の独立した研究者によって抽出と評価をおこなった。

結果：
　6研究339人が組み込まれた。われわれのメタアナリシスでは、NHFはPaCO₂を長期的にも（2研究、平均差-3mmHg[95％信頼区間-4～-2]）、短期的にも（2研究、平均差-3mmHg[95％信頼区間-4～-2]）、減少させることが示された。また、NHFはSGRQスコアを有意に改善させた（2研究、平均差-5/100 [95％信頼区間-8～-2]）。また、1年間の急性増悪の頻度を減少させた（1研究、率比0.6[95％信頼区間0.6-0.7]）。NHFは、運動耐容能、入院率、死亡率は改善させなかったが、呼吸パターンの改善はみられた。

結論：
　安定期COPD患者におけるNHFは、PaCO₂、急性増悪を減らし、QOLを改善させた。

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ST2は急性II型呼吸不全の予後予測バイオマーカーとして有用 2019年 12月 02日

　海外のこういう報告をみると、女性が多いなぁといつも思います。

Jónsdóttir B, et al.
ST2 Predicts Mortality In Patients With Acute Hypercapnic Respiratory Failure Treated With Noninvasive Positive Pressure Ventilation.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Oct 23;14:2385-2393.

背景：
　急性II型呼吸不全（AHRF）患者は、しばしばNPPV治療で治療される。この不均一な患者集団において、死亡やアウトカムを予測する臨床ツールは不足している。

目的：
　AHRF患者の治療選択肢を考慮するうえで、心ストレスに対するバイオマーカーとして知られているIL-1受容体類似タンパクST2が、NPPV治療を受けているAHRF患者の死亡を予測する役割があるかどうか調べた。ベースラインおよび治療12時間後のST2の変化を調べた。

方法：
　AHRFでNPPV治療を受けた46人が登録された。背景のデータと臨床パラメータが収集され、治療のさまざまな時点で血液検体が採取された。18ヶ月追跡において、Cox比例ハザードモデルを用いてST2の死亡予測能が調べられた。

結果：
　46人の年齢中央値は77.1歳(IQR68.7–84.0歳)、65％が女性だった。87％が現喫煙者だった。
　46人のうち、34人がCOPD増悪、8人が急性心不全、4人が肥満低換気症候群の急性増悪だった。ST2は、短期および長期の死亡を予測する独立因子だった。ST2が1標準偏差増えると28日死亡のハザード比は11.00（95％信頼区間1.8-67.2、p=0.009）、18ヶ月死亡のハザード比は2.11（95％信頼区間1.4-3.2、p=0.001）となった。主に症例数が多かったCOPD急性増悪でのリスクが影響しており、特に初期28日以内の死亡が多かった。治療開始12時間のあいだのST2上昇は、治療アウトカムを予測しなかった。（文献より引用）

結論：
　NPPV治療を受けたAHRF患者において、短期死亡の予測因子としてST2についてさらに検証を重ねる必要がある。

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喘息に対する経口ステロイドの実態（ドイツ） 2019年 11月 29日

　生物学的製剤はステロイド漸減を手助けしますが、生物学的製剤のほうがコストが高いというのがジレンマがあります。

Christian Taube, et al.
Prevalence of oral corticosteroid use in the German severe asthma population
ERJ Open Research 2019 5: 00092-2019; DOI: 10.1183/23120541.00092-2019

目的：
　重症喘息の有病率、併存疾患、特に重症喘息患者における経口ステロイド（OCS）療法の使用について調査した。

方法：
　2015年の公的健康保険の396万1429人のプールデータを解析した。重症喘息の有病率を調べ、OCSに関連した合併症について高用量ICS/LABA使用患者とOCS使用患者で比較した。

結果：（文献より引用）

　喘息の有病率は7.3％で、そのうち8.7％（全体の0.6％）が高用量ICS/LABAで治療されていた。そのうち、追加的OCSを投与されたのは33.6％で、1日あたり0.9～9.1mgと幅があった。17.3％が180日を超えて処方されていた。
　高用量ICS/LABAを用いている患者の80％以上が少なくとも1つの合併症を有していた。心疾患（67.5％）、代謝性/栄養疾患（51.4％）、精神疾患（36.0％）、筋骨格系/結合組織疾患（20.3％）、眼疾患（20.0％）が多かった。
　長期OCS治療により、かかる医療費の上昇が推定された。OCS治療を受けていない患者では1人あたり4266ユーロ/年であったのに対して、OCS治療を受けてると11253ユーロ/年かかった。

結論：
　高用量ICS/LABAを用いている重症喘息患者では、OCSは頻繁に使用されており、副作用や医療費の増加につながっている。

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HOmeVentレジストリ：COPD患者における高炭酸ガス血症の頻度 2019年 11月 22日

　だいたい全体の2割程度ということですね。個人的にはもうちょっと少ないと思っています。

Dreher M, et al.
Prevalence Of Chronic Hypercapnia In Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Data From The HOmeVent Registry.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Oct 18;14:2377-2384.

背景：
　非侵襲性換気（NIV）は、慢性II型呼吸不全のCOPD患者の生存とQOLを改善させることが示されている。しかしながら、慢性高炭酸ガス血症を有するCOPD患者の頻度はよくわかっておらず、どのような患者に多いかも不透明である。HOmeVentレジストリは、外来COPD患者において慢性高炭酸ガス血症の頻度を調べ、それを予測する因子を評価するために開始された。

方法：
　HOmeVentは、GOLD stage 3あるいは4のCOPD患者を含む多施設共同前向き観察研究である。ルーチンの外来業務から適格患者を登録した。血液ガス分析、肺機能検査、QOLアセスメントがおこなわれた。
　急性増悪例は除外された。

結果：
　ドイツの10の外来クリニックから231人のCOPD患者が登録された（GOLD stage 3が135人[58%]、GOLD stage 4が96人[42％]）。21％が在宅酸素療法を受けていた。
　全体で58人（25％）がPaCO₂≧45ｍｍHgだった。そのうち、20人（9％）がPaCO₂≧50ｍｍHgだった。GOLD stage 4のほうがstage 3よりも高炭酸ガス血症を有する頻度が高かった。BMI高値、努力性肺活量低値、重炭酸値高値は、高炭酸ガス血症をよく予測した。NIVを受けている患者は、全体の6％で、高炭酸ガス血症のある患者の22％だった。PaCO₂レベルはQOLに影響を与えなかった。（高炭酸ガス血症の予測因子：文献より引用）

結論：
　GOLD stage 3および4のCOPD患者において、高炭酸ガス血症の頻度を知ることで、長期在宅NIV治療が適用されるべき症例を同定できるかもしれない。

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出生早期の抗菌薬曝露は、その後の肺機能に影響を与えるか？ 2019年 11月 12日

　抗菌薬と肺の成長に関する議論。これで決着とみてよいのかどうかはわかりませんが、小児に対する抗菌薬はできるだけ選択して使われるべきですね。
　Directed Acyclic Graph（DAG）モデルの図が分かりやすかったので紹介します。

（Directed Acyclic Graph models：文献より引用）

Santos K, et al.
Early life exposure to oral antibiotics and lung function into early adulthood
CHEST, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.10.004

背景：
　出生早期の抗菌薬曝露が喘息発症に与える影響については議論が現在進行している一方で、こうした曝露が肺機能を障害する可能性があるかどうかについて、まだ十分に検討はされていない。さらに、どの種類の抗菌薬が大きな影響を与えるのか、また、抗酸化ストレス酵素であるグルタチオン S-トランスフェラーゼ (GST) スーパーファミリーの変異が大きなリスクになるかどうかについても検証した。

方法：
　われわれは、出生から2年の間に抗菌薬を投与されたアレルギー家族歴がある小児を抽出した。スパイロメトリーは児が12～18歳のときにおこない、z-スコアで示した。GST-P、GST-M、GST-T遺伝子多型について調べられた。線形回帰モデルを用いて、潜在的交絡因子を補正し、その関連性を検証した。

結果：
　抗菌薬曝露日数の増加や出生早期の抗菌薬曝露は、1秒量あるいは努力性肺活量のいずれにおいても有意な影響をおよぼさなかった。GST遺伝子多型（M1, P1, T1）が肺機能障害を上昇させるというエビデンスも示されなかった。

結論：
　経口抗菌薬の曝露日数が増えたり、出生早期に曝露されることは、アレルギー家族歴のある小児において肺機能の減少と関連していなかった。小児における抗菌薬の不適切使用は最小限に抑える必要があるが、長期的な肺の健康に対する懸念はその論拠にはならない。

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COPDに対する経口イミダフェナシンの効果 2019年 11月 05日

　LAMAが吸えない高齢者は多いです。ここでウリトス®！ちょっと期待しちゃいますね。

Machida K, et al.
Imidafenacin, An Orally Active Muscarinic Receptor Antagonist, Improves Pulmonary Function In Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled 3×3 Crossover Phase II Trial.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Sep 19;14:2175-2184. doi: 10.2147/COPD.S223002. eCollection 2019.

背景：
　長時間作用性抗コリン薬は、COPDのマネジメントの根幹をなすが、吸入製剤は一部患者で技術的に困難であり、アドヒアランスの障壁となるかもしれない。

方法：
　多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照第2相試験（3×3クロスオーバー）をおこない、COPD患者における経口抗コリン薬であるイミダフェナシンの効果と安全性を評価した。％1秒量が30％以上80％未満のCOPD患者（27人、全員男性）が、ランダムにイミダフェナシン0.1mg、0.2mg、プラセボの単回投与いずれかに割り付けられた。

結果：
　投与24時間後のベースラインからの最大1秒量変化は、イミダフェナシンの2用量群においてプラセボより有意に上昇した。投与24時間後の1秒量AUCは、プラセボと比較して0.2mg群で有意に改善したが、0.1mgでは有意差はなかった。血清イミダフェナシン値は、1秒量変化と正の相関をしていた。中等症あるいは重篤な有害事象イベントを起こすことなく全被験者は試験を完遂した。（ベースラインからの1秒量変化[L]：文献より引用）

結論：
　経口イミダフェナシン0.1mgあるいは0.2mgは、良好な安全性・忍容性のもとCOPD患者の肺機能を改善させるかもしれない。

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気管支サーモプラスティは低肺機能患者にも可能 2019年 11月 01日

　直近で出ている報告としては、以下の2点が重要になりますね。

　①クリーンアップをしっかりすれば、中葉を避ける必要はない（Lung誌：以下参考記事）
　②低肺機能でもそこまで躊躇しなくてよい（今回）

参考記事：右中葉の気管支サーモプラスティは可能

Langton D, et al.
Safety and effectiveness of bronchial thermoplasty when FEV1 less than 50
Chest. 2019 Sep 13. pii: S0012-3692(19)33753-5.

背景：
　気管支サーモプラスティ（BT）のランダム化比較試験は、ベースラインの予測1秒量が50％を超える患者を対象としている。ゆえに、重度の気流閉塞がある患者のデータは不足しており、BTを受ける患者からこういった重症例は除外される。この研究の目的は、予測1秒量が50％未満の大規模患者コホートにおけるBTの安全性と有効性を比較することである。

方法：
　重症喘息を有する連続患者がオーストラリアのBTレジストリから登録された（2014年6月～2018年12月）。患者は、①ベースラインの気管支拡張後予測1秒量が50％未満の患者（32人）、あるいは②同1秒量が50％以上の患者（36人）に分けられた。副作用イベントは、①治療後に計画された24時間を超えた継続入院、②治療後30日以内の全入院、と定義された。有効性アウトカムは、BT後6ヶ月時に評価された。

結果：
　解析対象となった2群の合計は、男性28人、女性40人だった。平均年齢は57.8±11.6歳で、平均BMIは29.8±6.6だった。76.5％が非喫煙者だった。現在喫煙している患者はいなかった。平均好酸球値は350±290/μlだった。平均ACQスコアは3.2±1.0だった。
　68人のうち、38人（55.9％）が経口ステロイドを毎日服用しており、平均用量はプレドニゾロン換算で12.0±7.4 mg/日だった。
　より重度の気流閉塞のある患者であっても、有害事象を経験しにくかった。ACQ（-1.5 ± 1.0 vs -1.7 ± 1.3、群間差なし）、喘息増悪（6ヶ月：-2.2 ±3.6回 vs -3.9 ± 3.7回、p=0.053）、リリーバー使用頻度は有意に改善し、両群で経口ステロイドの必要性は同程度であった（6ヶ月時点で平均4.8±6.8mg/日まで減量）。（文献より引用）

結論：
　この研究によれば、BTは予測1秒量30～50％の喘息患者にも、増悪や有害事象を増やすことなく、良好な肺機能を持つ喘息患者と同程度の効果が期待される、自信をもって提供できる治療法であると言えるだろう。

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COPDと嚥下関連症状 2019年 10月 25日

　COPDの患者さんは高齢者なので、嚥下機能に問題がある人が多いのは事実です。ただ、COPDの罹患そのものが独立リスク因子かどうかはよくわかりません。

Lindh MG, et al.
Subjective swallowing symptoms and related risk factors in COPD
ERJ Open Research 2019 5: 00081-2019; DOI: 10.1183/23120541.00081-2019

目的：
　この研究の目的は、安定期COPD患者の大規模コホートにおいて、嚥下に関する症状の頻度を調べ、潜在的リスク因子を同定することである。

方法：
　合計571人の安定期COPD患者が多施設共同研究から登録された（335人が女性、236人が男性、平均年齢68.6±7.7歳）。スパイロメトリー、質問票、30ｍ歩行試験データが回収された。

結果：
　全体のうち、33％（186人）が何かしらの嚥下に関する問題を抱えていた。もっともよくみられたのは、食べ物が喉につまってしまうこと（23％）だった。嚥下に関する症状と呼吸困難には関連がみられ、mMRCが2以上と2未満ではその頻度に有意差があった（46％ vs 22％、p<0.001）。また、嚥下に関する症状と健康関連QOLには関連がみられ、CATスコア20点以上と10点未満でも同様に有意差がみられた(40% vs 19%; p<0.001)。嚥下トラブルは、身体的キャパシティの低さと関連していたが（p=0.02）、肺機能とは関連していなかった（p>0.28）。（嚥下に関する症状[暗い色のほうが嚥下トラブルあり]：文献より引用）

※原文のCAT≧2はCAT≧20の誤りと思われる

　GOLDごとではGOLD1の39％、GOLD2の31％、GOLD３の36％、GOLD4の27％に嚥下トラブルがみられ、病期ごとの差はなかった(p=0.28)。

結論：
　安定期COPDにおける、嚥下関連症状はよくみられる問題である。COPDのどの病期でもみられる問題であるが、有症状で身体的キャパシティが低いCOPD患者でより頻繁にみられる事象である。

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