呼吸器内科医

MABA:バテフェンテロールのランダム化比較試験について 2019年 04月 11日

　MABAについては2015年に記事に書きました。
・COPD吸入薬の進化：MABA　～LAMAとLABAの合体？～

COPDの教科書のp146にも将来有望な吸入薬としてコラムを書いております。

　というわけで、今後MABAのランダム化比較試験が実現しそうです。市場に出てくるかどうかはまだわかりません。

Crim C, et al.
Randomized dose-finding study of batefenterol via dry powder inhaler in patients with COPD.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Mar 8;14:615-629.

背景：
　バテフェンテロール（batefenterol）は、COPDに対する新規の二機能性ムスカリン受容体アンタゴニスト・β₂アゴニストである。このランダム化二重盲検プラセボ対照比較IIb相試験の主目的は、バテフェンテロールの量反応をモデルし、第III相試験の用量を選択することである。

患者および方法：
　40歳以上で、予測1秒量が30％～70％のCOPD患者をランダムにバテフェンテロール37.5µg、75µg、150µg、300µg、600µg、プラセボあるいはウメクリジニウム/ビランテロール62.5/25µgを1日1回吸入する群のいずれかに割り付けられた。プライマリエンドポイントとセカンダリエドポイントはそれぞれ荷重平均1秒量（吸入後0-6時間）、トラフ1秒量とされ、投与42日目における用量反応モデルのベイズ推定と最尤推定Emaxから解析された。

結果：
　ITT集団（323人）において、すべてのバテフェンテロール用量は統計学的および臨床的に有意なプライマリ・セカンダリ両エンドポイントのベースラインからの改善を認めた（それぞれ191.1-292.8mL、182.2-244.8mL）。量反応は平坦な形状だった（図）。（文献より引用）
　サルブタモールの気道可逆性をみたサブグループでは、バテフェンテロールの用量のあいだで大きな差が出た。バテフェンテロール150µg以上における肺機能の改善は、ウメクリジニウム/ビランテロールと同等だった。バテフェンテロールの忍容性は良好で、あらたな安全性懸念も観察されなかった。

結論：
　バテフェンテロール300µgが第3相試験における適切な用量と思われる。

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CART解析によるCOPD増悪の予後不良因子 2019年 04月 10日

　臨床的にもそうだろうなぁというリスク因子が並んでいますね。

Sprooten RTM, et al.
Risk stratification for short-term mortality at hospital admission for acute exacerbations of COPD.
Respirology. 2019 Mar 21. doi: 10.1111/resp.13538.

背景および目的：
　COPD増悪（ECOPD）は、院内死亡率および短期的死亡率の増加と関連している。有害アウトカムの予想が簡単にできるモデルを作ることで、日々の臨床プラクティスの有用性が増し、意思決定を促進させるかもしれない。われわれは、重症ECOPD後の短期的死亡率とその潜在的予測因子をアセスメントした。CART（Classification and Regression Tree）モデルを用いて、有害アウトカムの予測因子を同定した。

方法：
　マーストリヒト大学医療センターに2011年6月から2014年12月までに入院したECOPDの全患者を含む後ろ向き観察コホート研究が実施された。直近の入院が解析対象となり、背景、臨床的および生化学的データが記録された。

結果：
　合計364人の患者が登録された。平均年齢は70.5±10.2歳で、54.4％が男性で、平均予測1秒量は45.2±17.7％だった。院内死亡率、90日死亡率はそれぞれ8.5％、16.2％だった。90日死亡の独立リスク因子は、PaCO₂（オッズ比1.31; 95%信頼区間1.00-0.35), 年齢(オッズ比 1.09; 95％信頼区間0.06-0.11), BMI<18.5 kg/m² (オッズ比2.72; 95%信頼区間0.53-1.47)、過去2年でECOPDによる入院歴あり(オッズ比1.29; 95%信頼区間-0.14, -0.65)だった。CARTモデルでは、PaCO₂≧9.1kPa、年齢＞80歳、BMI<18.5 kg/m²、過去のECOPD入院歴がもっとも鑑別できる因子だった。

結論：
　CART解析によれば、PaCO₂高値、BMI低値、過去2年のECOPDによる入院歴は、重症ECOPD患者における90日死亡のもっとも強力な予測因子だった。これらの因子がなければ、死亡患者はおらず、このモデルはリスクの層別化に有用であろう。

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トリプル吸入製剤テリルジーが承認 2019年 03月 27日

　グラクソスミスクライン社よりプレスリリースが出ております。

「日本におけるCOPD患者に対する初めての 単一吸入器による１日１回投与の3成分配合治療薬 テリルジー100エリプタの承認を取得」


　テリルジーは、吸入ステロイド薬（ICS）であるFF、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）であるUMEC、および長時間作用性β2刺激薬（LABA）であるVIの3成分を、GSKのドライパウダー吸入器であるエリプタを使用して1日1回吸入投与で届ける配合剤です。承認用量は、100/62.5/25 μg（FF/UMEC/VI）です。

　英語名はTrelegyなので「トレレジー」になると思っていたのですが、フィリップスの人工呼吸器の名称にトリロジーが使用されていたり、Chiesiのトリプル吸入療法の臨床試験名がTRILOGYだったりと、いろいろあってこの名前に落ち着いたそうです。

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長期酸素療法のアドヒアランスに影響する因子 2019年 03月 20日

　個人的には、どれだけ患者さんと話ができるかにかかっていると信じています。

Moy ML, et al.
Characteristics at the time of oxygen initiation associated with its adherence: Findings from the COPD Long-term Oxygen Treatment Trial.
Respir Med. 2019 Feb 13. pii: S0954-6111(19)30040-X.

背景：
　COPDにおける長期酸素療法（LTOT）のアドヒアランスに関連した特性は不透明である。

目的：
　アドヒアランスに関連した酸素開始時期の患者特性を調べた。

方法：
　LTOT試験に組み入れられた359人のCOPD患者の二次解析を実施した。被験者は、研究登録時のベースラインの酸素飽和度低下パターンに基づいて、持続的（214人）あるいは間欠的（145人）酸素投与を行われた。初回酸素処方の時点で、被験者は準備意識、自信、そして酸素を用いる重要性について0〜10の尺度で評価した（0 =全然だめ、10 =大丈夫）。追跡期間中、自己申告によって1日あたりの平均酸素使用時間（アドヒアランス）を患者は報告した。アドヒアランスは、短期間（0〜30日）、中期間（9〜12ヶ月）、長期間（13ヶ月目から最後の追跡調査まで）の間隔で平均化した。多変量ロジスティック回帰モデルによって、それぞれの間隔期間における高アドヒアランス（持続群で1日16時間以上、間欠群で1日8時間以上）に関連した特性をさぐった。

結果：
　被験者の準備意識、自信、酸素を用いる重要性は、短期および中期的なアドヒアランスと関連していた。ベースラインで準備意識が高いと、短期的なアドヒアランスは高いオッズ比を示した（持続群：オッズ比1.21、95％信頼区間1.05-1.40、間欠群：オッズ比1.94、95％信頼区間1.45-2.59）。両群において、中期的な高いアドヒアランスは、長期的な高いアドヒアランスと関連していた（持続群：オッズ比12.49、95％信頼区間4.90-31.79、間欠群：オッズ比38.08、95％信頼区間6.96-208.20）。

結論：
　LTOT開始の準備意識、自信、使用の重要性、早期の高いアドヒアランスは、長期酸素治療アドヒアランスと有意に関連していた。

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イギリスにおけるCOPDの吸入薬処方の変遷 2019年 03月 14日

　イギリスは吸入薬界ではかなり“早熟”と呼ばれる国です。

Bloom C, et al.
Changes in COPD inhaler prescriptions in the United Kingdom, 2000 to 2016.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019 Jan 22;14:279-287.

背景：
　過去20年間にわたり、吸入薬の臨床試験が爆発的に増加し、また国内外のガイドラインが更新され、COPDの薬物治療管理に大きな変化をもたらした。われわれは、イギリスにおける処方例の経時的変化、およびそれらに影響を及ぼした可能性があるいくつかの要因について説明しようとこころみた。

患者および方法：
　COPD患者は、2000年～2016年にイギリスプライマリケアにおける国内の代表的な電子医療診療録から特定された(Clinical Practice Research Datalink)。処方データは、3つの維持吸入治療クラスに分類して記述された。すなわち、吸入ステロイド（ICS）、吸入長時間作用性β刺激薬（LABA）、吸入長時間作用性抗コリン薬（LAMA）、およびそれらの併用であるLABA-ICS2剤、LAMA-LABA2剤、LAMA-ICS-LAMA3剤である。2016年に、6つの異なる治療レジメンで患者特性の違いをみた。

結果：
　COPD患者が同定され、187588人の吸入薬の一般処方、および169511人の吸入薬の初回処方（その年でCOPDに対して初めて処方された）があった。2002年から、LAMAは人気が高まっており、ICS単独は逆のトレンドになっている。トリプル吸入療法の処方は、LAMA-LABA処方が増えた2014年からファーストライン治療として急速に普及している。2014年までに、全COPD患者の41％がトリプル吸入療法を維持されており、13％がLAMA単独による維持だった。2016年の患者特性を調べると、トリプル吸入療法を受けている患者は、より重度の病態であることが多かったが、トリプル吸入療法を受けている患者の3分の1は軽度にとどまった。（文献より引用：COPDの初回維持治療吸入薬の変遷）


（文献より引用：COPDの全吸入薬の変遷）

結論：
　英国の処方内容は国内ガイドラインと一致していないものの、大規模臨床試験や最新の国際ガイドラインからのエビデンスとは一致しているように思える。トリプル吸入療法は急増しており、データによればこの傾向は初期マネジメントですでに逆転し始めている。　

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LAMAを使用する高齢COPDに大建中湯を 2019年 03月 01日

　大建中湯はTRPAチャネルを活性化する作用があるため、これが影響しているのならば非常に興味深いです。

Jo T, et al.
Reduction in exacerbation of COPD in patients of advanced age using the Japanese Kampo medicine Dai-kenchu-to: a retrospective cohort study
IJCOPD, December 2018 Volume 2019:14 Pages 129—139

目的：
　有症状のCOPD患者には長時間作用性抗コリン薬（LAMA）を含む吸入気管支拡張薬を用いることが推奨されている。しかしながら、特に高齢者では気管支拡張薬は抗コリン作用による消化器系の副作用を起こすことがある。大建中湯（TU-100）は、もっともよく処方されている日本の漢方薬であり、腹部膨満や便秘ノコントロールのためしばしば処方されている。この研究の目的は、高齢COPD患者における支持治療としての大建中湯の役割を評価することである。

患者および方法：
　日本のDPC入院データベースを用いて、COPD増悪で入院した75歳以上の患者を同定した。そしてわれわれは、1：4傾向スコアマッチを用いて大建中湯の有無によるCOPD増悪の再入院あるいは死亡リスクを比較した。2群を比較するためCox比例ハザードモデルが用いられた。われわれはLAMA治療の有無によるサブグループ解析をおこなった。

結果：
　477人の大建中湯群患者、1980人のコントロール群患者が解析対象となった。80％以上が男性であり、大建中湯群の18.7％、コントロール群の17.3％が在宅酸素療法中だった。LAMAを使用していたのは、それぞれ39.0％、37.9％だった。大建中湯で治療された患者は、1：4傾向スコアマッチを用いると有意に退院後の再入院あるいは死亡のリスクが低かった（ハザード比0.82、95％信頼区間0.67-0.99）。サブグループ解析では、LAMA使用者は再入院あるいは死亡に有意な差をもたらしたが、LAMA非使用者では有意差はなかった。（文献より引用：75歳以上のLAMA使用者）

結論：
　大建中湯は高齢COPD患者のLAMA忍容性を改善させるかもしれず、それゆえCOPD増悪による再入院や死亡のリスクを減らしうる。大建中湯は高齢COPD患者の有用な支持治療として推奨されるかもしれない。

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COPDにおけるヒアルロン酸および分解酵素の役割 2019年 02月 28日

　ヒアルロン酸といえば呼吸器内科領域では悪性胸膜中脾腫ですが、COPD増悪時にも有用かもしれません。ただ、そこまで必要性が高いバイオマーカーとは言えません。

Papakonstantinou E, et al.
Serum levels of hyaluronic acid are associated with COPD severity and predict survival.
Eur Respir J. 2019 Jan 31. pii: 1801183. doi: 10.1183/13993003.01183-2018.

背景：
　ヒアルロン酸（HA）とその分解生成物は、COPDにおける肺の病態生理および気道リモデリングにおいて重要な役割を果たしている。

方法：
　HAとその分解酵素ヒアルロニダーゼ-1（HYAL-1）がCOPDの重症度と転帰に関連しているかどうか調べた。血清HAは、安定期および増悪にあるCOPD患者80人のdiscovery cohortで測定された。HA、HYAL-1、HYAL-1酵素活性が安定期、増悪および増悪4週間後に評価された。validation cohortにはPROMISE試験から638人が登録された。

結果：
　discovery cohortにおいて、血清HAは安定期と比較して増悪時に上昇していた（p=0.015）validation cohortでは、HAはベースラインより中等症および重症増悪時に高く（p<0.001）、ぞ悪4週間後も高値のままだった（p<0.001）。（文献より引用：血清ヒアルロン酸値）

　HAは、補正Charlsonスコア、年間増悪率およびBODE指数とは関係なく、死亡までの期間と関連しており（p <0.001）、全生存の強い予測因子だった。血清HYAL-1は中等症増悪（p=0.004）および重症増悪（p=0.003）で上昇していたが、増悪4週間後には減少した（p<0.001）。HYAL-1酵素活性は、安定期において％予測1秒量（p=0.034）および生存期間（p=0.017）と逆相関していた。（文献より引用：HYAL-1活性とアウトカム）

結論：
　血清HAはCOPD重症度と関連しており、全生存を予測する。HAの酵素分解は気流制限と肺機能障害に関連している。

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BOLDコホート解析：COPDの過剰診断・過剰治療は多い 2019年 02月 27日

　日本でも、薬剤を使用するために保険病名をとりあえずつけて・・・という医療はまかり通っています。所得が多い地域はやはり薬剤の曝露が多いですね。

Sator L, et al.
Overdiagnosis of COPD in subjects with unobstructed spirometry - a BOLD analysis.
Chest. 2019 Jan 31. pii: S0012-3692(19)30066-2. doi: 10.1016/j.chest.2019.01.015.

背景：
　COPDの過小診断についてはいくつか報告があるが、COPDの過剰診断や過剰治療についてはほとんど分かっていない。われわれは、COPDの過剰診断とスパイロメトリーの定義上COPDの偽陽性だった頻度を調べ、2003年～2012年まで実施されたBOLD試験に参加した20ヶ国における23集団サンプルを通じて、過剰治療との関連性も調べた。

方法：
　COPDの偽陽性は、医師にCOPDであると診断された参加者が気管支拡張後スパイロメトリーで非閉塞（1秒率＞正常下限値）だったものに考慮された。追加解析で、さらに固定比基準（1秒率＜70％）も用いた。

結果：
　16177人のうち、919人（5.7％）が過去にCOPDの診断を受けていた。気管支拡張後スパイロメトリーで非閉塞であると診断されたCOPD偽陽性例は569人（61.9％）だった（正しいCOPD診断は38.1％だったということ）。これは固定比基準を用いても同等の過剰診断率だった（55.3％）。「慢性気管支炎」あるいは「肺気腫」と診断された患者を除外したサブグループ解析では、220人（47.7％）が気流制限を有していなかった。地域特異的なCOPDの偽陽性率は、低中所得国1.9％から高所得国4.9％まで大きく変動がみられた。多変量解析において、過剰診断は女性によくみられ、高い教育水準、現在および既往喫煙者、喘鳴の存在、咳嗽および喀痰、喘息あるいは心疾患に付随する場合によくみられた。COPD偽陽性患者のうち、45.7％は呼吸器系の薬剤を現在使用されていた。喘息であると報告した患者を除外すると、それでも呼吸器系薬剤を処方されている患者の34.4％は正常スパイロメトリーだった。（文献より引用：所得ごとのCOPD過剰診断・過剰治療の地域差）

結論：
　COPD偽陽性は頻繁にみられる。これにより、非閉塞の患者が呼吸器系の投薬による有害作用にさらされる可能性がある。

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ゾレア®をやめても効果は6年続く？ 2019年 02月 26日

　リサーチレターです。ゾレア®をどこまで続けるか、あるいはやめた後どのような経過をたどるか、という貴重な報告です。

Maria del Carmen Vennera, et al.
Duration of the efficacy of omalizumab after treatment discontinuation in ‘real life’ severe asthma
Thorax, http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2017-210017

概要：
　重症喘息におけるオマリズマブの効果はよく記述されているが、適切な治療期間は不透明である。このオープン前向き研究において、われわれはオマリズマブ治療を終了した患者における反応の持続性を調べた。われわれは、オマリズマブ治療を自発的に終了することを選んだ49人の患者を治療6年後まで評価した。喘息再発は、喘息コントロールの消失に関連した重度の喘息増悪と定義された。初年度の追跡で12人の患者が再発し、13～48ヶ月の間で7人が再発した。このことから、オマリズマブを終了した後も、少なくとも4年のあいだ60％の患者が6年におよぶ治療効果が継続することが支持される。（文献より引用）

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ブデホル®製造販売承認 2019年 02月 19日

　日本ジェネリック、東亜薬品、ニプロの３社がシムビコート®のジェネリック吸入薬の製造販売承認を取得しました。商品名は、ブデホル吸入粉末剤吸入です。
　アドエア®についてはアメリカではWixela Inhub®が今月末発売される予定ですが、日本ではまだのようです。