呼吸器内科医

アルブミン尿の存在はCOPDに対して悪影響 2018年 10月 18日

　上皮傷害が起因していると議論されていますが、果たして。

Elizabeth C Oelsner
Albuminuria, Lung Function Decline, and Risk of Incident COPD: The NHLBI Pooled Cohorts Study
Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 28. doi: 10.1164/rccm.201803-0402OC

背景：
　COPDや喘息を含む慢性下気道疾患（CLRD）は、総死亡の第4位である。これまでの研究で、上皮傷害のバイオマーカーであるアルブミン尿は、COPD患者において増加することが示されている。

目的：
　アルブミン尿が肺機能の減少やCRLDの発生と関連しているかどうか調べること。

方法：
　アメリカにおける6つの集団ベースコホートが統合されプール解析された。臨床的な肺疾患に罹患している被験者は除外された。アルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比）はスポット尿検体で計測された。肺機能はスパイロメトリーを用いて測定された。CLRDに関連した入院および死亡の発生は、裁量や管理基準によって分類された。混合および比例ハザードモデルを用いて、年齢、身長、体重、性別、人種、教育、出生年、コホート、喫煙ステータス、喫煙歴（pack-years）、腎機能、高血圧、糖尿病、投薬で補正した個々の関連性を調べた。

結果：
　10961人の被験者は肺機能が保たれており、アルブミン尿測定時の平均年齢は60歳で、51％が非喫煙者、アルブミン尿中央値は5.6mg/g、平均1秒量減少は31.5mL/年だった。ln（自然対数）アルブミン尿が1標準偏差上昇するごとに、1秒量の減少は2.81％増加（95％信頼区間0.86-4.76％、p=0.0047）、1秒率の減少が11.02％増加（95％信頼区間4.43-17.62％、p=0.0011）、スパイロメトリーで定義された中等症から重症のCOPDの発症ハザードが15％上昇した（95％信頼区間2-31％、p=0.0021）。lnアルブミン尿が1標準偏差上昇するごとに、イベント発生を追跡された14213人の被験者の間で、COPD関連入院/死亡のハザードが26％上昇した（95％信頼区間18-34％、p<0.0001）。喘息イベントは有意に関連していなかった。現在の喫煙、糖尿病、高血圧、心血管性疾患がない被験者において、補正後も関連性が観察された。

結論：
　アメリカの集団ベースコホートにおいて、アルブミン尿は、より大きな肺機能の減少、スパイロメトリーで定義されたCOPD、COPD関連イベントの発生と関連していた。

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ROBERT試験：COPDに対するロフルミラストは気道粘膜の好酸球遊走を抑制する 2018年 10月 16日

　思ったより下痢が少ないんですね。1年くらいの観察で、下痢のNNHは確か15くらいだった気がします。

Rabe KF, et al.
Anti-inflammatory effects of roflumilast in chronic obstructive pulmonary disease (ROBERT): a 16-week, randomised, placebo-controlled trial
Lancet Respiratory Medicine, DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30331-X

背景：
　選択的ホスホジエステラーゼ4阻害剤であるロフルミラストの臨床的効果はよく確立されているが、薬剤の有効性のもととなる抗炎症性機序についてはほとんど分かっていない。ROBERT試験の目的は、中等症から重症のCOPDおよび慢性気管支炎患者における気管支粘膜の炎症からロフルミラストの抗炎症作用をアセスメントすることである。

背景：
　ROBERT試験は、5ヶ国18施設で行われたランダム化プラセボ対照二重盲検試験である。登録患者は、慢性湿性咳嗽を2回にわたって過去1年3ヶ月以上訴えているCOPDを有する40～80歳である。患者は気管支拡張後の予測1秒量が30～80％で、気管支拡張後の予測1秒率が70％以下であることとした。患者は、コンピュータ化された中央ランダム化システムによってロフルミラスト500μg1日1回群あるいはプラセボ群に１：１の割合で16週間ランダム化割り付けされる前に6週間の挿入期間（run-in period）を経た。両群ともに気管支拡張治療（吸入ステロイドは許可されなかった）に加えられる形とした。ランダム化は、長時間作用性β刺激薬の併用の有無で層別化された。被験者と研究者はともに割り付けについて盲検化された。ロフルミラストおよびプラセボは同一の黄色い三角形の錠剤として配布された。気道炎症は、気管支生検検体および誘発喀痰検体における炎症細胞の定量でアセスメントした。プライマリエンドポイントは、ITT集団におけるランダム化から16週間までの気管支生検の粘膜下のCD8炎症性細胞数の変化とした。セカンダリエンドポイントとして、好酸球を含むそのほかの炎症性マーカーの細胞数の変化もみた。

結果：
　2012年1月4日から2016年2月11日まで、158人の患者がランダムに割り付けられた。79人がロフルミラスト群、79人がプラセボ群に割り付けられた。16週時点で、気管支粘膜下のCD8細胞数の変化は、ロフルミラスト群とプラセボ群で有意な差はなかった(治療比率1.03 [95%信頼区間0.82–1.30]; p=0.79)。しかしながら、プラセボ群と比較すると、ロフルミラスト群では16週時点での気管支生検検体の好酸球の有意な減少と関連していた(治療比0.53 [95%信頼区間0.34–0.82]; p=0.0046)。誘発喀痰においても、プラセボ群と比較してロフルミラスト群で好酸球細胞数の絶対値（p=0.0042）および分画（p=0.0086）の有意な減少が観察されたが、末梢血好酸球数には影響を与えなかった。そのほか、気管支粘膜の炎症細胞で有意なロフルミラストの効果を示したものはなかった。もっともよくみられた（すなわち、5％を超える患者）中等症の有害事象は、COPDの悪化（ロフルミラスト群3人[4％] vs プラセボ群7人[9％]）、咳嗽（ロフルミラスト群6人[8％] vs プラセボ群4人[5％]）、下痢（ロフルミラスト群4人[5％] vs プラセボ群3人[4％]）、鼻咽頭炎（ロフルミラスト群3人[4％] vs プラセボ群5人[6％]）だった。COPDの悪化を含む重度の有害事象イベントは、ロフルミラスト群4人（5％）、プラセボ群2人（3％）にみられた。本研究において死亡例はなかった。重篤な有害事象はロフルミラスト群の8人（10％）、プラセボ群の5人（6％）にみられた。

結論：
　ロフルミラストの16週間治療は、プラセボと比較した気管支粘膜下のCD8細胞数に影響を与えなかった。しかしながら、気管支生検検体や誘発喀痰において好酸球数の有意な減少がみられ、COPDにおけるロフルミラストは、肺の好酸球に対する影響を介して効果を与えている仮説が示唆される。

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DACCORD試験：リアルワールドにおけるトリプル吸入療法 2018年 10月 11日

　どうなんでしょう。リアルワールドにおける解釈と、大規模臨床試験における輝かしいデータの差異。

Buhl R, et al.
Dual bronchodilation vs triple therapy in the "real-life" COPD DACCORD study.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 Aug 24;13:2557-2568.

背景：
　ＣＯＰＤにおいて、長時間作用性β2刺激薬に長時間作用性抗コリン薬を併用したダブル気管支拡張療法と、それに吸入ステロイドを加えたトリプル吸入療法の2療法を“リアルワールド”で評価した観察研究はない。

材料および方法：
　DACCORD試験は、ＣＯＰＤに対する維持治療の開始あるいは維持治療の変更について、治療クラス間・クラス内で追跡した非介入観察研究である。研究の非介入性により、治療開始や治療変更はDACCORD試験登録前の主治医の裁量にゆだねられざるを得ない。われわれは、2つの患者群（ダブル吸入療法 vs トリプル吸入療法）において疾患進行を比較するため、マッチドペア分析をおこなった（各群1046人）。

結果：
　1年にわたり、患者背景および疾患特性によって2群のサブグループにマッチされたが、トリプル吸入療法よりもダブル吸入療法を受けている患者のほうが増悪は少なかった（15.5％ vs 26.6％、p<0.001）。また、ベースラインから1年後のCATスコア改善の平均は、ダブル吸入療法を受けている患者のほうが良好だった（平均±標準偏差：-2.9±5.8 vs -1.4±5.5、P<0.001）。前治療による層別化解析では、登録後もトリプル吸入療法を継続している患者群のうち、すでにトリプル吸入療法を受けていたサブグループが最も高い増悪率だった。単剤治療からダブル吸入療法への変更は、CATスコア改善にもっとも寄与した。

結論：
　この“リアルワールド”のCOPDコホートでは、登録前6ヶ月以内にはほとんどの患者が増悪を経験しておらず、増悪や健康ステータスという観点からは、トリプル吸入療法はダブル吸入療法と比べてアウトカムを改善しなかったようである。われわれの解析は、前治療が潜在的に臨床試験結果に影響を与えることを示しており、比較試験でさえもその解釈の際には注意を払うべきである。

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COPD増悪時におけるCATスコアの有用性 2018年 10月 05日

　当然といえば当然の結果ですが、あまり安定期に使う指標をホイホイ急性期に使いたくないという気持ちもあります。

Zhou A, et al.
The role of CAT in evaluating the response to treatment of patients with AECOPD.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018Sep11;13:2849-2858.

背景：
　COPDアセスメントテスト（CAT）質問票は、短時間で完遂できる患者用の質問票であり、安定期COPDの健康ステータスの解析に用いられている。しかしながら、COPD急性増悪（AECOPD）の治療反応性を評価する良好なツールかどうかはあまり検討されていない。

方法：
　入院時、入院7日目において、患者はアセスメントされた。身体的項目データは入院時に採られた。CATと肺機能検査は上記2ポイントに2回測定された。入院7日目の2回目の評価時に、5ポイントのリッカート尺度によって5群に患者が分類された。すなわち、「かなり改善」「わずかに改善」「不変」「わずかに悪化」「かなり悪化」。レスポンダーは「かなり改善」あるいは「わずかに改善」と報告した患者、ノンレスポンダーは「不変」「わずかに悪化」「かなり悪化」と報告した患者とした。

結果：
　合計225人が登録された。入院時の平均CATスコアは24.82±7.41点で、入院7日目では17.41±7.35点だった。81.33％がレスポンダーで、CATスコアは9.37±5.24点改善した（ノンレスポンダーは-1.36±4.35点）。CATスコアの変化と、1秒量および％1秒量の改善、入院期間には中等度の相関がみられた。CATスコアの変化と健康ステータスには強い相関がみられた。CATスコアの3.5点の改善が、レスポンダーとノンレスポンダーを識別するカットオフ値としてもっとも高いAUCだった。

結論：
　AECOPD患者の健康ステータスをアセスメントする上で、増悪中のCATスコアは 有用な情報を与えてくれる。CATスコア3.5点の改善は、レスポンダーとノンレスポンダーを識別する最良のカットオフ値であり、AECOPD患者の健康ステータスをモニターする上で臨床医にも使いやすいだろう。

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早期発症の小児喘息は肥満のリスク 2018年 10月 04日

　ブルージャーナルでも指摘されている知見です（Am J Respir Crit Care Med. 2017 May 1;195(9):1181-1188. ）。

・参考：小児喘息は肥満リスクを上昇させる

Contreras ZA, et al.
Does early-onset asthma increase childhood obesity risk? A pooled analysis of 16 European cohorts.
Eur Respir J. 2018 Sep 12. pii: 1800504. doi: 10.1183/13993003.00504-2018. [Epub ahead of print]

背景：
　小児喘息と肥満の共存は、過去数十年にわたって肥満が喘息のリスク因子かどうかという議論に拍車をかけてきた。しかしながら、喘息が肥満発症におよぼす影響はほとんど分かっていない。われわれは、早期発症の喘息およびその関連フェノタイプが、小児肥満の発症のリスクに関連しているかどうかを調べた。

方法：
　この研究には1990～2008年にデンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、オランダ、スペイン、スウェーデン、イギリスで出生した21,130人の小児が含まれた。われわれは、3～4歳の非肥満の小児を8歳になるまでのあいだ、肥満が発症するかどうか追跡した。主治医の診断による喘息、喘鳴、アレルギー性鼻炎は 出生から3～4歳までのあいだアセスメントされた。

結果：
　主治医の診断によって喘息と診断された小児は、喘息のない小児と比べて肥満発症のリスクが高かった（補正ハザード比1.66、95％信頼区間1.18-2.33）。活動性のある喘息を持っている小児（直近12ヶ月以内の喘鳴および主治医によって喘息と診断された小児）は、喘鳴や喘息のない小児と比べて肥満発症のリスクが高かった（補正ハザード比1.98、95％信頼区間1.31-3.00）。遷延性の喘鳴は、喘鳴のない小児と比べて肥満発症リスクの高さと関連していた（ハザード比1.51、95％信頼区間1.08-2.09）。

結論：
　早期発症の喘息および喘鳴は、小児期後半において肥満発症のリスク増加に影響するかもしれない。

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TELOS試験：シムビコートのpMDI製剤の有効性 2018年 09月 28日

　シムビコートのpMDI、TELOS試験です。

Ferguson GT, et al.
Budesonide/formoterol MDI with co-suspension delivery technology in COPD: the TELOS study.
Eur Respir J. 2018 Sep 16;52(3). pii: 1801334. doi: 10.1183/13993003.01334-2018.

背景：
　TELOS試験は、過去に増悪の既往がない中等症～超重症COPD患者におけるブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩水和物のエアロゾルMDI製剤（BFF MDI）、それぞれの単剤MDI、ブデソニド/ホルモテロール（BF）のDPIを比較した第3相二重盲検並行群間試験である。

方法：
　患者はランダムにBFF MDI（320/10 µg）群（664人), BFF MDI（160/10 µg）群 (649人), FF MDI (10 µg)群 (648人), BD MDI (320 µg) 群(209人)、BF DPI (400/12 µg) (219人)に割り付けられた。プライマリエンドポイントは、朝の吸入前トラフ1秒量および1秒量AUC_0-4ｈとした。中等症/重症COPD増悪の初回発症までの期間と発症率が解析された。

結果：
　BFF MDI（320/10μg）群は、FF MDI（LSM 39mL、p=0.0018）と比較して吸入前トラフ1秒量を上昇させた。また、BFF MDI（320/10μg、160/10μg）はBD MDIと比較して24週時の1秒量AUC_0-4ｈを改善させた（LSM 173mL, 157mL、p<0.0001）。プライマリエンドポイントについては、BFF MDI(320/10 μg)はBF DPIに非劣性だった。
　BFF MDI（320/10μg）およびBFF MDI（160/10μg）は中等症/重症COPD増悪までの発症期間をFF MDIより延長させた。治療忍容性は良好で、肺炎は0.5-1.4％の頻度でみられた。BFF MDIは単剤MDIと比べて肺機能を改善させ、FF MDIと比較して増悪を減少させた。

結論：
　BFF MDIは単剤治療と比べて肺機能を改善し、FF MDIと比べて増悪の頻度を減少させた。

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電子たばこは紙巻きたばこよりもCOPDの客観的・主観的アウトカムを改善する 2018年 09月 20日

　ここで言う「電子たばこ」は、加熱式たばことは異なります。前向きにアセスメントしても、使用したのは後ろ向きコホートです。
　「通常のたばこを吸うよりはマシだ」という私見について、今のところ変えていません。日本は保守的すぎるがゆえに、電子たばこの議論は永遠に「非推奨」になる可能性が高そうです。

Polosa R, et al.
Health effects in COPD smokers who switch to electronic cigarettes: a retrospective-prospective 3-year follow-up
IJCOPD, Published 22 August 2018 Volume 2018:13Pages 2533—2542

背景：
　COPD患者における電子たばこの使用の健康的な影響は広く議論されている。

目的：
　電子たばこを用いて通常の喫煙（紙巻きたばこ）をやめたあるいは減量したCOPD患者コホートにおける、呼吸器パラメータの長期的な前向きアセスメントを提示する。

方法：
　われわれは、過去に後ろ向きに登録したCOPD患者のうち電子たばこユーザーに対して、COPD増悪、スパイロメトリーデータ、主観的アセスメント（CATスコア）、身体活動性（6分間歩行距離）、通常の喫煙（紙巻きたばこ）の使用状況を前向きに再評価した。電子たばこに切り替えるまでのベースライン評価項目を、それから12ヶ月後、24ヶ月後、36ヶ月後の外来で追跡した。年齢および性別でマッチさせた電子たばこを使用していないCOPD患者をコントロール群に割り当てた。

結果：
　44人の患者（男性37人、女性7人）から完全なデータが得られた。電子たばこ群のベースラインと比較すると、その後の紙巻きたばこの使用は有意に減少した（1日平均21.9±4.5本→36ヶ月後1.5±2.4本）。肺機能には差はみられなかったが、COPD増悪率、CATスコア、6分間歩行距離は3年間を通じて電子たばこ群で有意に低かった（p<0.01）。この所見は、電子たばこと紙巻きたばこの両方を使っている（デュアルユーザー）COPD患者でも観察された。（文献より引用：COPD増悪）

結論：
　本研究では、電子たばこの使用は客観的および主観的COPDアウトカムを改善させるかもしれない。また、長期のその利益を受けるかもしれない。電子たばこは、COPD患者において紙巻きたばこで受ける有害性を良好に反転させる可能性がある。

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COPDに対するRPL554の追加的効果 2018年 09月 14日

　COPDの専門家の間では、RPL554はかなり注目されている吸入薬の1つです。

Dave Singh, et al.
The short term bronchodilator effects of the dual PDE3 and PDE4 inhibitor RPL554 in COPD
European Respiratory Journal 2018; DOI: 10.1183/13993003.01074-2018

背景：
　150mLを超える気道可逆性を有するCOPD患者において、他の気管支拡張薬と併用した場合のRPL554（ホスホジエステラーゼ3および4阻害薬）の短期気管支拡張効果を検証すること。

方法：
　Study 1：6アームのプラセボ対照クロスオーバー試験（36人）でRPL554 6mg、サルブタモール200μg、イプラトロピウム40μg、RPL554＋サルブタモール、RPL554＋イプラトロピウム、プラセボの効果を比較。
　Study 2：③アームのプラセボ対照クロスオーバー試験（30人）で、チオトロピウム18μgに、RPL554（1.5mgあるいは6mg）あるいはプラセボを加えた効果を比較（3日間）。

結果：
　Study 1：プラセボと比較したピーク1秒量は、RPL554、イプラトロピウム、サルブタモールは同等だった（平均223mL, 199mL, 187mL）。またピーク1秒量の上乗せの効果は、RPL554＋イプラトロピウム vs イプラトロピウム（平均差94mL、p<0.0001）、RPL554＋サルブタモール vs サルブタモール（平均差108mL、p<0.0001）だった。
　Study 2：RPL554はプラセボと比較してピーク1秒量を増加させた。平均1秒量（0-12h）上昇は、RPL554 6mg群だけでプラセボと差がみられた（平均差65mL、p=0.0009）。
　いずれの研究においても肺容量および気道コンダクタンスはRPL554を併用することが改善がみられた。

結論：
　通常の気管支拡張薬に加えてRPL554を併用することで、追加的な気管支拡張効果と過膨張抑制効果が観察された。

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ベンラリズマブが効きやすい因子 2018年 09月 11日

　「鼻ポリープを有する例」については至極同意です。メポリズマブでも有効とされている集団ですね。
　
Eugene R. Bleecker, et al.
Baseline Patient Factor Impact on the Clinical Efficacy of Benralizumab for Severe Asthma
European Respiratory Journal 2018; DOI: 10.1183/13993003.00936-2018

背景：
　ベンラリズマブは抗好酸球モノクローナル抗体であり、好酸球性炎症がある重症コントロール不良喘息患者の増悪を減らし肺機能を改善させる効果がある。われわれは、重症喘息患者におけるベンラリズマブの有効性に影響するベースライン因子を評価した。

方法：
　この解析は、第III相試験であるSIROCCO試験およびCALIMA試験のプールデータを解析したものである。12～75歳の高用量ICS/LABAを吸入している重症コントロール不良喘息患者がベンラリズマブ30mgを8週ごと（最初の3回は4週間ごと）、4週ごと、あるいはプラセボを投与される群に割り付けられた。ベンラリズマブの有効性に影響を与えるベースライン因子（経口ステロイド使用、鼻ポリープ、気管支拡張前努力性肺活量、過去1年の増悪、診断時年齢）が評価された。年間増悪率や気管支拡張前1秒量といった有効性アウトカムが治療終了時に比較された。

結果：
　ベンラリズマブ8週ごとは、好酸球300/μL以上の患者ではベースラインの因子にかかわらず有効だった。好酸球300/μL未満の集団では、経口ステロイド使用、鼻ポリープ、努力性肺活量＜65％の因子を有する患者が8週ごとのベンラリズマブによる増悪率減少の恩恵を受けた。

結論：
　ベースラインの臨床的因子や好酸球数は、ベンラリズマブに反応しやすい患者を同定する上で役立つ。

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FLASH試験：中等症～重症COPDに対するアドエア®からウルティブロ®へのスイッチ 2018年 09月 04日

　ICS/LABAからLAMA/LABAへのスイッチなので、まぁ当然だとは思いますが・・・。

Peter A. Frith, et al.
Efficacy and safety of the direct switch to indacaterol/glycopyrronium from salmeterol/fluticasone in non‐frequently exacerbating COPD patients: The FLASH randomized controlled trial
Respirology, First published: 03 August 2018

背景および目的：
　COPDにおいてLAMA/LABAはICS/LABAよりもすぐれた臨床アウトカムであるが、ICS/LABAを直接LAMA/LABAにスイッチするランダム化比較試験のデータは不足している。本研究は、ウォッシュアウト期間をもうけずに、フルチカゾン/サルメテロール（SFC）からインダカテロール/グリコピロニウム（IND/GLY）にスイッチした際、肺機能や忍容性をみることが目的である。

方法：
　12週間の他施設共同二重盲検試験において、中等症～重症COPD患者（過去1年で1回以下の増悪歴まで許容）でSFCを3ヶ月以上用いている患者をSFC継続あるいはIND/GLYスイッチ群にランダムに割り付けた。プライマリエンドポイントは、12週時の気管支拡張前トラフ1秒量とした。

結果：
　合計502人が１：１にランダム化された。IND/GLYにスイッチした患者はトラフ1秒量がSFC継続よりも有意に高かった（差45mL、p=0.028）。IND/GLYは優位に努力性肺活量も改善させた（差102mL、p=0.002）。TDIも改善させた（差0.46点、p=0.063）。レスキュー使用やCATスコアは両群同等だった。安全性プロファイルも両群同等だった。

結論：
　FLASH試験によれば、中等症～重症COPD患者においてSFCからIND/GLYにスイッチすることで気管支拡張前トラフ1秒量や努力性肺活量が有意に改善した。

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