カテゴリ:びまん性肺疾患( 322 )

血清CCL18はIPFの疾患進行を予測する強力なバイオマーカー

e0156318_1543237.jpg 有名臨床試験の事後解析です。

Margaret Neighbors, et al.
Prognostic and predictive biomarkers for patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone: post-hoc assessment of the CAPACITY and ASCEND trials
Lancet Respiratory Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30185-1


背景:
 IPFの進行は個々にばらつきがある。過去の研究では、いくつかのタンパクバイオマーカーの末梢血濃度が予後予測因子となりうることが示されているが、複製コホート間で直接比較されたことはない。

方法:
 われわれはCAPACITY 004および006試験、ASCEND試験において、血清CCL13、CCL17, CCL18, CXCL13, CXCL14, COMP、インターロイキン13、MMP3、MMP7、オステオポンチン、ペリオスチン、YKL40のデータを集積し事後報告をこころみた。登録患者は40~80歳のIPF患者で、ベースラインのバイオマーカー未測定例は除外された。バイオマーカーが臨床アウトカムの予後予測と一致するかどうかをみるために、ベースラインのバイオマーカー濃度と努力性肺活量(%予測値)の絶対変化に相関性があるかどうかを検証した。

結果:
 いくつかのベースラインバイオマーカー(CCL13, CCL18, COMP, CXCL13, CXCL14, ペリオスチン, YKL40)はプラセボ群において疾患進行を予測できたが、CCL18のみが努力性肺活量(%予測値)の絶対変化に相関性がある予後予測バイオマーカーだった。ベースラインバイオマーカー濃度にかかわらず、ピルフェニドン治療は利益をもたらした。

結論:
 血清CCL18は、IPFコホートにおいて最も疾患進行を予測するバイオマーカーである。前向き研究においてこの妥当性を検証する必要があろう。





by otowelt | 2018-07-20 00:17 | びまん性肺疾患

クライオバイオプシーの合併症の頻度

e0156318_1543237.jpg クライオバイオプシーの単施設研究です。

Cooley J, et al.
Safety of performing transbronchial lung cryobiopsy on hospitalized patients with interstitial lung disease.
Respir Med. 2018 Jul;140:71-76.


背景:
 経気管支肺クライオバイオプシー(TBLC)は、間質性肺疾患(ILD)の診断に良く用いられるオプションとなったが、安全性についてはわずかな報告しかない。ゆえに、われわれは、入院患者におけるTBLCの安全性を外来患者のそれと比較した。

方法:
 2013年11月から2017年3月までにILDを疑われてTBLCを受けた全患者を後ろ向きに登録した(単施設)。

結果:
 ILDの診断のため、159のクライオバイオプシー手技が行われた。有害事象は以下の通りだった。気胸:11%、遷延性エアーリーク1.3%、中等症~重症の出血:3.8%、48時間以内のICU入室:3.1%、30日死亡率:1.9%。ただし、手技による死亡例はないと判断された。入院患者と外来患者を比較すると、気胸の頻度はそれぞれ24%、9.9%、遷延性エアーリークの頻度はそれぞれ5.9%、0.7%、ICU入室はそれぞれ12%、2.1%、30日死亡率はそれぞれ5.9%、1.4%だった。しかしながら、統計学的に群間差はなかった。

結論:
 臨床医はクライオバイオプシーは、外科的肺生検と遜色のない高い診断率、高い安全性、安価な医療コストであることを認識し、すべての手技が同等のリスクプロファイルというわけではないことを知っておくべきである。外来患者と比較して、入院患者は気胸、遷延性リーク、ICU入室、30日死亡率が高かった。





by otowelt | 2018-07-18 00:34 | びまん性肺疾患

IPFに対する24週間のピルフェニドン+ニンテダニブ併用治療

e0156318_1543237.jpg 併用治療によって長期生存に利益があればよいのですが・・・。どうでしょうか。

Flaherty KR, et al.
Safety of Nintedanib Added to Pirfenidone Treatment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Eur Respir J. 2018 Jun 25. pii: 1800230.


背景:
 われわれは、IPF患者におけるピルフェニドン(1602-2403mg/day)とニンテダニブ(200-300mg/day)の併用療法の安全性と忍容性を調べた。

方法:
 この24週のシングルアームオープンラベル第IV相試験では、努力性肺活量50%以上、%DLCO30%以上のIPF患者が組み入れられた。ニンテダニブを始める前に、患者は16週以上のピルフェニドンを投与され、28日以上の期間1602mg/day以上の用量に忍容性があることを確認した。プライマリエンドポイントは、24週のピルフェニドンとニンテダニブの併用を完遂した患者頻度とした。治療関連有害事象を記録した。

結果:
 83人の患者が登録された。73人が24週の治療を完遂し、16人が治療を中断した(13人が有害事象による)。74人で合計418の治療関連有害事象のうち、下痢、悪心、嘔吐がもっともよくみられた。2人の患者が重篤な有害事象を呈した。

結論:
 ピルフェニドンとニンテダニブの24週におよぶ併用治療は、ほとんどのIPF患者で忍容性があり、単独治療と同等の有害事象を呈した。併用治療について、さらなる研究をすすめるべきである。



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by otowelt | 2018-07-13 00:46 | びまん性肺疾患

NHLBI-LAMレジストリ:LAMの予後予測因子

e0156318_21492533.jpg 有名なレジストリからの報告です。

Nishant Gupta, et al.
The NHLBI LAM Registry: Prognostic physiological and radiological biomarkers emerge from a 15-year prospective longitudinal analysis
CHEST ,DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.06.016


背景:
 リンパ脈管筋腫症(LAM)の自然史は、おもに後ろ向き検討によって報告され、完全に理解されているわけではない。NHLBI-LAMレジストリを用いて、LAM患者のマネジメントや意思決定の助けになるよう、LAMの自然史と予後予測バイオマーカーを調べた。

方法:
 1998~2001年に組み入れられた217人のLAM患者において、1秒量減少率やそれに影響を与える因子を調べた。死亡あるいは肺移植にいたる予測因子は、Cox比例ハザードモデルを用いて同定された。

結果:
 平均1秒量減少率は89±53mLであり、ベースラインの肺機能に関係なく一定の傾向がみられた。1秒量減少は、胸部CTにおいて大きな嚢胞がみられる患者(p=0.02)、閉経前女性(118mL/年 vs 74mL/年、p=0.003)で顕著だった。26人の死亡および43人の肺移植レシピエントが発生した。5年、10年、15年、20年の非肺移植生存率はそれぞれ95%、85%、75%、64%だった。閉経後女性(ハザード比0.30、p=0.0002)、ベースラインの1秒量が高い例(ハザード比0.97、p=0.008)、ベースラインのDLCOが高い例(ハザード比0.97、p=0.001)は死亡あるいは肺移植にいたるリスクを低下させる独立予測因子だった。
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(文献より引用:月経ステータスによる差)

結論:
 LAMの非肺移植生存期間は20年を超える。生理学的基礎値だけでなく月経ステータスはも疾患進行に影響をあたえることが分かった。





by otowelt | 2018-07-10 00:36 | びまん性肺疾患

間質性肺炎合併気胸に対するピシバニール®OK-432の有効性

e0156318_1543237.jpg よくぞやってくれました。OK-432は刺激が強いからIPにはダメみたいな風潮がありましたから。39人のうち2人(5.1%)がIP急性増悪を起こして死亡しています。
 論文中に書かれていますが、複数回注入する戦略はアリのようです。私は現在は2回くらいにとどめているのですが、この論文では3回以上と注入している症例がありました。

Ogawa K, et al.
OK-432 pleurodesis for the treatment of pneumothorax in patients with interstitial pneumonia
Respiratory Investigation, DOI: https://doi.org/10.1016/j.resinv.2018.05.003


背景:
 気胸は時に間質性肺炎(IP)の患者に発症し、しばしば難治性となる。IP患者の気胸治療で確実性のある治療はないため、われわれはOK-432による胸膜癒着術の効果と安全性を検証した。

方法:
 われわれは2006年1月~2017年5月までのIP関連気胸症例に対してOK-432による効果と安全性を後ろ向きに検討した。5~10KEのOK-432が胸腔ドレーンから注入された。胸膜癒着術は①エアリークなく胸腔ドレーンが抜去できる、②胸腔ドレーン抜去から4週間以内に気胸の再発がなく追加的治療を要さない、状態であれば処置成功とした。

結果:
 OK-432による胸膜癒着術は39人に46回実施された。39人のうちUIPパターンは25人、非UIPパターンは14人だった。OK-432の注入回数中央値は1回で、rangeは1~6回だった。投与量中央値は10KEだった(range 5-55KE)。処置成功率は63%(46回中29回)だった。再発したのは46回中8回(17.4%)だった。Grade 5(死亡)の有害事象は8人に起こり、そのうち2人はIP急性増悪だった。5人が誤嚥性肺炎、1人が気胸で死亡した。初回OK-432が成功した患者は、初回で成功しなかった患者よりも生存期間中央値が有意に長かった(322日 vs. 70日, p = 0.036)。
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結論:
 われわれの検討では、IP患者の気胸治療にOK-432胸膜癒着術は有効と考えられる。しかしながら、致死的な有害イベントの可能性については留意しておくべきである。



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by otowelt | 2018-06-27 00:06 | びまん性肺疾患

IPF急性増悪における血清フェリチン高値は予後不良因子

e0156318_7331272.jpg CADMではよく知られた予後不良因子の1つですが、報告によっては有意なバイオマーカーではないという意見もあります。

Enomoto N, et al.
Prognostic evaluation of serum ferritin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.
Clin Respir J. 2018 Jun 5. doi: 10.1111/crj.12918. [Epub ahead of print]


背景:
 IPF急性増悪(AE-IPF)は、きわめて予後不良である。急速進行性間質性肺炎を呈するCADMにおいて血清フェリチンは重要な予後予測因子とされているが、AE-IPFの病態生理におけるフェリチンの役割はよく分かっていない。

目的:
 AE-IPF患者における血清フェリチンの臨床的意義を明らかにすること。

方法:
 1997~2015年にわれわれの施設に、37人(48エピソード)のAE-IPF患者がおり、後ろ向きに検討した。

結果:
 AE-IPF患者はIPF診断時のベースラインから血清フェリチンが有意に高かった(p = 0.0017)。ROC解析では、急性増悪のふるい分けにカットオフ値174pg/mLが適用された。AE-IPF患者で抗MDA-5抗体陽性例はいなかった。高フェリチン血症(174pg/mL以上)の患者は、急性増悪前の%努力性肺活量および%DLCOが低く、フェリチンが著増している群(500ng/mL以上)では低フェリチン群よりも予後不良だった(p=0.024)。剖検での免疫組織化学染色では、フェリチンを産生している肺胞マクロファージが観察された。最終的に、多変量Cox比例ハザード分析では、血清フェリチン500ng/mL以上は有意な予後不良因子だった(ハザード比5.280、p=0.046)。

結論:
 AE-IPF患者において血清フェリチン高値は予後不良と関連していた。



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by otowelt | 2018-06-25 00:54 | びまん性肺疾患

6分間歩行試験に思う

e0156318_14323371.jpg 6分間歩行試験(6MWT)は患者さんの、移動能力を調べて運動耐容能を評価する検査です。呼吸器内科では主に、COPDや間質性肺疾患(ILD)の運動耐容能を評価するためにおこなわれており、当院でも毎日複数の患者さんに6MWTが実施されています。

 6MWTは主に以下の目的で行われています。

・疾患によって運動能力がどの程度障害されているか知るため。
・患者さんにとってどの程度の運動が妥当であるか知るため。
・COPDやILDの重症度を評価するため、それによって日常生活がどのくらい障害されているか知るため
・労作時の呼吸困難や酸素飽和度の低下を調べるため、また酸素療法の必要性を判断するため。
・治療やリハビリテーションの効果を知るため。


※ATS(AmericanThoracic Society)のガイドライン1)では、パルスオキシメーターによる酸素飽和度測定は必要とされていませんが、日本では安全のために歩行時に酸素飽和度を測定するのが一般的です。また、特発性間質性肺炎では特定疾患の申請に際して6MWTの最低酸素飽和度の数値が必要になります。これは、6MWT における最低酸素飽和度がIPF の予後不良因子とされているためです2)

 トレッドミルのような強い運動負荷をかけるわけではありませんが、基本的に不安定狭心症や心筋梗塞のリスクが高い人は禁忌とされています。また、まったく歩行ができない介護を要する人にも6MWTは適用されません。当然です。

 6分間、ずっとどこかに向かって歩き続けるわけではなく、限られた直線コースを往復することでその距離が測定されます。しんどければ途中で休憩をとってもらっても構いません。呼吸困難感の程度の評価のために、当院では修正Borgスケールを用いています。リッカード尺度に代表される順序カテゴリー尺度とはちがい、おのおののポイント間は等間隔性を有すると考えられており、4点は2点の2倍、8点は4点の2倍という評価が可能で、同じ被験者における経時的な変化を検出するのに優れた呼吸困難感の指標だからです。

 さて、慢性呼吸器疾患だからといって運動耐容能評価のために常に6MWTを用いればよいわけではありません。もっとも注意されるべきは、変形性関節症や閉塞性動脈硬化症などを合併している進行性の歩行障害を併存している患者さんです。それらがコントロール不良の場合、6MWTの実施自体がほぼ無意味になります。

 変形性関節症の患者さんでも、その歩行距離・歩行速度が疾患の病態把握に有用で他の運動耐容能検査と相関性があるため3),4)、実施している病院もあります。しかし、整形外科疾患と呼吸器疾患の2つを有している場合、6MWTの結果がどちらの疾患の影響を反映しているのかまったく分かりません。ただでさえ、運動負荷強度の設定や再現性にバイアスがある検査なのに、評価疾患が2つあると、ワケがわからなくなってしまう。そのため、十分にコントロールされていない非呼吸器疾患がある患者さんでは、6MWTの評価は医療従事者の自己満足で終わってしまいます。

 フラフラで杖を突いている高齢者が「よーい、はじめ!」と6MWTをトライされる場合、さすがに定量的評価は厳しいだろうと思います。6分間歩行距離は、ワンポイントで評価するのではなく、経時的変化をみることが最も重要で、その日の膝の調子の良し悪しや、杖を買い替えただけでも変化することをわれわれは知っておかねばなりません。

 定量的評価という検査理念の上にあぐらをかかないようにしたいものです。これは、自らに対する戒めでもあります。


(参考文献)
1) ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1;166(1):111-7.
2) Nishiyama O, et al. A simple assessment of dyspnoea as a prognostic indicator in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010 Nov;36(5):1067-72.
3) Kennedy DM, et al. Assessing stability and change of four performance measures: a longitudinal study evaluating outcome following total hip and knee arthroplasty. BMC Musculoskelet Disord. 2005 Jan 28;6:3.
4) Maly MR, et al. Determinants of self-report outcome measures in people with knee osteoarthritis. Arch Phys Med Rehabil. 2006 Jan;87(1):96-104.



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by otowelt | 2018-06-22 00:21 | びまん性肺疾患

IPFに対する呼吸リハビリテーションの効果

e0156318_7331272.jpg 短期的には効果はあるものの・・・。うーむ。

Cheng L, et al.
Short- and long-term effects of pulmonary rehabilitation for idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and meta-analysis.
Clin Rehabil. 2018 May 1:269215518779122. doi: 10.1177/0269215518779122. [Epub ahead of print]


目的:
 IPF患者に対する短期的および長期的な呼吸リハビリテーションの効果を調べること。

方法:
 MEDLINE、Embase、Cochrane Central電子データベースから2018年3月までの信頼性のある文献(IPF患者に対する呼吸リハビリテーションのランダム化比較試験)を抽出し、システマティックレビューおよびメタナアリシスをおこなった。アウトカムとして運動耐容能や健康関連QOLが設定されているものを選んだ。2人の著者が独立してデータを解析した。

結果:
 4つのランダム化比較試験(142人)が登録された。短期的フォローアップでは、呼吸リハビリテーションは6分間歩行距離を延長する効果があった(加重平均差38.38m、95%信頼区間4.64-72.12、I2 = 60.7%; P < 0.05)。またSGRQスコア/IPF特異的SGRQスコアを下げた(加重平均差-8.40点, 95%信頼区間-11.44 to -5.36, I2 = 0%; P < 0.00001)。長期フォローアップでは、呼吸リハビリテーションは6分間歩行距離を延長しなかった(加重平均差17.02m, 95%信頼区間-26.87 to 60.81, I2 = 36.3%; P = 0.43) 。またSGRQスコア/IPF特異的SGRQスコアを下げなかった (加重平均差-3.45, 95%信頼区間-8.55 to 1.64, I2 = 38.3%; P = 0.088)。

結論:
 IPF患者において、呼吸リハビリテーションは短期的には運動耐容能や健康関連QOLに対する効果がみられたが、長期的にはその効果は観察されなかった。




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by otowelt | 2018-06-13 00:00 | びまん性肺疾患

びまん性肺疾患に対する外科的肺生検の死亡率


まとめです。

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1) Molin LJ, et al. VATS increases costs in patients undergoing lung biopsy for interstitial lung disease. Ann Thorac Surg. 1994 Dec;58(6):1595-8.
2) Mouroux J, et al. Efficacy and safety of videothoracoscopic lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. Eur J Cardiothorac Surg. 1997 Jan;11(1):22-4, 25-6.
3) Tiitto L, et al. Thoracoscopic lung biopsy is a safe procedure in diagnosing usual interstitial pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2375-80.
4) Lettieri CJ, et al. Outcomes and safety of surgical lung biopsy for interstitial lung disease. Chest. 2005 May;127(5):1600-5.
5) Carrillo G, et al. Preoperative risk factors associated with mortality in lung biopsy patients with interstitial lung disease. J Invest Surg. 2005 Jan-Feb;18(1):39-45.
6) Park JH, et al. Mortality and risk factors for surgical lung biopsy in patients with idiopathic interstitial pneumonia. Eur J Cardiothorac Surg. 2007 Jun;31(6):1115-9.
7) Kreider ME, et al. Complications of video-assisted thoracoscopic lung biopsy in patients with interstitial lung disease. Ann Thorac Surg. 2007 Mar;83(3):1140-4.
8) Sigurdsson MI, et al. Diagnostic surgical lung biopsies for suspected interstitial lung diseases: a retrospective study. Ann Thorac Surg. 2009 Jul;88(1):227-32.
9) Plönes T, et al. Morbidity and mortality in patients with usual interstitial pneumonia (UIP) pattern undergoing surgery for lung biopsy. Respir Med. 2013 Apr;107(4):629-32.
10) Hutchinson JP, et al. In-Hospital Mortality after Surgical Lung Biopsy for Interstitial Lung Disease in the United States. 2000 to 2011. Am J Respir Crit Care Med. 2016 May 15;193(10):1161-7.
11) Hutchinson JP, et al. Surgical lung biopsy for the diagnosis of interstitial lung disease in England: 1997-2008. Eur Respir J. 2016 Nov;48(5):1453-1461.
12) Durheim MT, et al. Mortality and Respiratory Failure After Thoracoscopic Lung Biopsy for Interstitial Lung Disease. Ann Thorac Surg. 2017 Aug;104(2):465-470.



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by otowelt | 2018-06-08 00:35 | びまん性肺疾患

IPFに対するピルフェニドン+ラパマイシン併用療法の可能性

e0156318_7331272.jpg 理論的には併用療法に意義がありそうに思えます。実臨床で検討される可能性はあるでしょうか。


M. Molina-Molina, et al.
Anti-fibrotic effects of pirfenidone and rapamycin in primary IPF fibroblasts and human alveolar epithelial cells
BMC Pulmonary Medicine201818:63


背景:
 ピルフェニドンは、IPFの疾患進行を抑制する治療薬である。ラパマイシンは、ピルフェニドンの効果を改善させる潜在的な抗線維化薬として期待されている線維芽細胞増殖を阻害する薬剤である。

方法:
 IPF患者の肺線維芽細胞およびヒト肺胞上皮細胞(A549)がTGF-βの有無ごとにin vitroでピルフェニドン+ラパマイシンによって治療された。テネイシンC、フィブロネクチン、コラーゲンI(COLA1A1)、コラーゲンIII(COL3A1)、α-SMAが解析された。ピルフェニドン、ラパマイシン、TGF-βを含む検体において細胞移動速度アッセイをおこなった。

結果:
 線維芽細胞のテネイシンCおよびフィブロネクチンの遺伝子およびタンパク発現は、ピルフェニドンあるいはラパマイシン治療によって減弱した。ピルフェニドン+ラパマイシン治療は、TGF-βによって活性化される上皮間葉転換経路を逆戻りさせることはなかったが、併用治療は線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換を起こさなかった。スクラッチアッセイにおけるピルフェニドンの阻害効果は、ラパマイシン併用により強まった。

結論:
 ピルフェニドン+ラパマイシンの併用は、線維化マーカーを広く阻害し線維芽細胞の転換を予防した。これらの結果は、IPFにおける抗線維化治療の新しい可能性を秘めている。



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by otowelt | 2018-06-05 00:24 | びまん性肺疾患