カテゴリ:肺癌・その他腫瘍( 497 )

本の紹介:肺癌薬物療法のエビデンスとコツ

 ここ数年、肺癌をはじめとした各種癌に対する治療の進歩は目覚ましい。ガイドラインも毎年改訂されるという事態で、私もちょっと驚いています。
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発売日:2018年10月19日
単行本 : 220ページ
価格 : 5,500円 (税別)
出版社 : 羊土社
監修: 加藤 晃史先生、池田 慧先生

e0156318_13141310.jpgAmazonから購入する

 この歴史的な“過渡期”にある現状、なかなか出版ができないのが肺癌の世界。出版したと思ったら、1年後には過去のレガシーになってしまうリスクがある。それでも、現状のエビデンスをしっかりまとめて出版したこの本は、あっぱれです。特に、「何かややこしくてついていけない」と思っている若手呼吸器内科医にはもってこいの一冊です。

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 内容は、おそらく専門家でも「なるほど」と思える細かい内容で、それでいて羊土社らしい読みやすいレイアウトにこだわった構成がありがたい。個人的には各キナーゼ阻害剤のところが面白かった。

 実症例をもとに、わかりやすく解説されている点が魅力的です。2018年末にもおそらく肺癌のガイドラインは改訂されるでしょうが、現状のエビデンスを今一度確認したい人にとっては、この本がよい参考書になるはずです。





by otowelt | 2018-11-03 00:36 | 肺癌・その他腫瘍

悪性胸水に対する胸膜癒着術の効果予測に24時間後胸壁エコーが有用

e0156318_10101326.jpg これ私もやったことあるんですが、24時間後ではちょっと精度厳しいです。

John P. Corcoran, et al.
Thoracic Ultrasound as an Early Predictor of Pleurodesis Success in Malignant Pleural Effusion
CHESt, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1031


背景:
 悪性胸水の貯留や症状再発を予防するための確実な治療には、胸腔ドレナージや胸膜癒着術のような処置が必要になる。胸壁エコーは、他の臨床的場面でも胸膜癒着を同定することができ、ゆえに悪性胸水における胸膜癒着の成功を予測することができるかもしれない。

方法:
 2015年5月から2017年4月までに、悪性胸水に対して12Frの胸腔ドレーンを挿入された18歳以上の患者を登録した前向き観察コホートパイロット研究である。
 18人の患者が胸腔ドレナージを適用され、そのうち1か月目の評価が可能だった15人が解析の対象となった。タルク注入による胸膜癒着術を受けた患者に対して、直後、24時間後に胸壁エコーをおこなった(9領域で評価、2点×9=18点が最高)。2人の独立した医師が臨床ステータスを盲検化され、胸壁エコーにおける癒着を評価した。

結果:
 胸膜癒着術が成功したのは11人、不成功だったのは4人だった。不成功だった患者はタルク注入後の癒着スコアが低かった(差6.27点、95%信頼区間3.94-8.59)。
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(文献より引用:癒着スコア)

結論:
 胸壁エコーによって胸膜癒着術の癒着効果判定を予測することができる。





by otowelt | 2018-10-10 01:18 | 肺癌・その他腫瘍

IMpower133試験 :ED-SCLCに対する化学療法+アテゾリズマブは全生存期間を延長

e0156318_11251862.png SCLCの世界にも免疫チェックポイント阻害剤が入ってきました。

Leora Horn, et al.
First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer
NEJM, September 25, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1809064


背景:
 PD-L1シグナルを阻害し腫瘍特異的T細胞免疫を活性化させることは、進展型小細胞肺癌(ED-SCLC)の治療に効果的であることが示されている。細胞障害性抗癌剤に免疫チェックポイント阻害剤を併用することでシナジー効果がみられ効果が改善するかもしれない。

方法:
 われわれは、治療歴のないED-SCLCの患者に対して、カルボプラチンとエトポシドの併用療法にアテゾリズマブを上乗せ併用する二重盲検プラセボ対照第3相試験をおこなった。患者はランダムに1:1の割合で、カルボプラチンとエトポシドの併用にアテゾリズマブを上乗せする群あるいはプラセボを上乗せする群に割り付けられた。初期4サイクル(1サイクル21日)(導入期)、およびその後許容できない毒性やRECIST判定による病勢進行がみられるまで(維持期)、いずれかの群に割り付けられた。ITT集団において、研究者によって2エンドポイント:無増悪生存期間(PFS)・全生存期間(OS)が解析された。

結果:
 201人がアテゾリズマブ群、202人がプラセボ群にランダムに割り付けられた。追跡期間中央値は13.9ヶ月で、アテゾリズマブ群のOS中央値は12.3ヶ月、プラセボ群のOS中央値は10.3ヶ月だった(死亡に対するハザード比0.70; 95%信頼区間0.54-0.91; P=0.007)。PFS中央値はそれぞれ5.2ヶ月、4.3ヶ月だった(病勢進行あるいは死亡に対するハザード比0.77; 95%信頼区間0.62-0.96; P=0.02)。カルボプラチンとエトポシドの併用にアテゾリズマブを上乗せする治療の安全性プロファイルは、過去に報告されていた個々の製材のそれと合致しており、新たなものは観察されなかった。

結論:
 ED-SCLCに対する一次治療として、化学療法にアテゾリズマブを上乗せすることでOSおよびPFSが、化学療法単独と比べて有意に延長した。





by otowelt | 2018-09-30 00:22 | 肺癌・その他腫瘍

ALTA-1L試験:ALK阻害剤ナイーブALK陽性NSCLCに対するブリガチニブ

e0156318_10535567.png イレッサに対するタグリッソのような位置づけになりそうです。

D. Ross Camidge, et al.
Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer
NEJM September 26, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1800474


背景:
 ブリガチニブは、クリゾチニブに耐性となったALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対して堅固な効果がみられるALK阻害剤である。過去にALK阻害剤を用いていない進行ALK陽性NSCLC患者において、クリゾチニブと比較したブリガチニブの効果は不明である。

方法:
 オープンラベル第3相試験において、われわれは過去にALK阻害剤を用いていない進行ALK陽性NSCLC患者を、1:1の割合でブリガチニブ180mg1日1回(7日間の導入期間では 90mgを1日1回)あるいはクリゾチニブ250mg1日2回のいずれかの群に割り付けた。プライマリエンドポイントは盲検化された独立評価委員会によって評価した無増悪生存(PFS)とした。セカンダリエンドポイントは、客観的奏効率(ORR)および頭蓋内奏効率とした。初回の中間解析は、想定されている198件の病勢進行あるいは死亡のイベントが50%発生した時に計画された。

結果:
 合計275人がランダム化された。137人がブリガチニブ群、138人がクリゾチニブ群に割り付けられた。初回の中間解析(99イベント発生)において、追跡期間中央値はブリガチニブ群11.0ヶ月、クリゾチニブ群9.3ヶ月だった。PFS率はブリガチニブ群のほうがクリゾチニブ群よりも高かった(推定12ヶ月PFS率:67% [95%信頼区間56-75] vs. 43% [95%信頼区間32-53]; 病勢進行あるいは死亡のハザード比0.49 [95%信頼区間0.33-0.74]; P<0.001)。ORRはブリガチニブ群71%(95%信頼区間62-78)、クリゾチニブ群60%(95%信頼区間51-68)だった。測定病変を有する頭蓋内ORRは、ブリガチニブ群78%(95%信頼区間52-94)、クリゾチニブ群29%(95%信頼区間11-52)だった。新たな安全性の懸念はなかった。

結論:
 過去にALK阻害剤を用いていない進行ALK陽性NSCLC患者では、クリゾチニブを投与された患者よりもブリガチニブを投与された患者のほうがPFSは有意に延長した。





by otowelt | 2018-09-29 00:22 | 肺癌・その他腫瘍

KEYNOTE-407試験:扁平上皮NSCLCに対するプラチナ製剤併用療法+ペムブロリズマブ

e0156318_9555458.jpg これでNSCLC全体での恩恵があることが分かりました。

Luis Paz-Ares, et al.
Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer
NEJM, September 25, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1810865


背景:
 転移性扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)の標準的1次治療は、プラチナ製剤併用療法あるいはペムブロリズマブ(PD-L1発現が腫瘍細胞の50%以上にみられる場合)である。より最近では、ペムブロリズマブと化学療法の併用が非扁平上皮NSCLC患者において全生存期間(OS)を有意に延長することが示されている。

方法:
 この二重盲検第3相試験において、われわれは559人の未治療転移性扁平上皮NSCLC患者を、1:1の割合でペムブロリズマブ200mgあるいは生理食塩水のプラセボを35サイクルまで投与する群に割り付けた。なお、全患者はカルボプラチンにパクリタキセルあるいはnab-パクリタキセルを併用した化学療法を初期4サイクル投与されている。プライマリエンドポイントはOSおよび無増悪生存期間(PFS)とした。

結果:
 追跡期間中央値7.8ヶ月ののち、OS中央値はペムブロリズマブ併用群で15.9ヶ月(95%信頼区13.2-未到達)、プラセボ併用群で11.3ヶ月(95%信頼区間9.5-14.8)だった(死亡に対するハザード比0.64; 95%信頼区間0.49-0.85; P<0.001)。OSの恩恵はPD-L1発現にかかわらず観察された。PFS中央値はペムブロリズマブ併用群で6.4ヶ月(95%信頼区間6.2-8.3)、プラセボ併用群で4.8ヶ月(95%信頼区間4.3-5.7)だった(病勢進行あるいは死亡に対するハザード比0.56; 95%信頼区間0.45-0.70; P<0.001)。グレード3以上の有害事象は、ペムブロリズマブ併用群の69.8%、プラセボ併用群の68.2%にみられた。有害事象による治療中断は、ペムブロリズマブ併用群のほうがプラセボ併用群よりも多かった(13.3% vs. 6.4%)。

結論:
 治療歴のない転移性扁平上皮NSCLC患者において、カルボプラチンにパクリタキセルあるいはnab-パクリタキセルを併用した化学療法にペムブロリズマブを加えることで、有意にOSおよびPFSが延長した。


by otowelt | 2018-09-28 17:51 | 肺癌・その他腫瘍

ステロイドを使用しているとPD-1阻害剤・PD-L1阻害剤の効果が落ちる

e0156318_16553451.png PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤は、治療前に抗腫瘍CD8陽性T細胞が腫瘍に浸潤していないと効果が発揮できません。ステロイドによってこのT細胞のはたらきが抑制される可能性があります。

Kathryn C. Arbour, et al.
Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer
Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.2018.79.0006


目的:
 PD-(L)1阻害剤による治療は、今や肺癌の標準治療に位置付けられている。ステロイドの免疫抑制作用は、PD-(L)1阻害作用を減弱させるかもしれない。免疫関連副作用にステロイドを治療薬として使用しても、抗癌剤の効果には影響しないように考えられているが、治療開始時にベースラインでステロイドを使用している場合の影響は不明である。PD-(L)1阻害剤の臨床試験では、ベースラインでステロイドを使用している患者は除外されているため、われわれはリアルワールドで治療開始時にステロイドを使用している患者データを検討することとした。

方法:
 われわれは、2施設(Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Gustave Roussy Cancer Center)において、進行非小細胞肺癌患者でPD-(L)1阻害剤を単剤で開始した患者を抽出した。PD-(L)1阻害剤開始時にステロイドが使用されていたかどうか同定するため、診療記録と処方記録を評価した。Cox比例ハザード回帰モデルとロジスティック回帰分析を用いて多変量解析をおこなった。

結果:
 PD-(L)1阻害剤で治療された640人のうち90人(14%)が、治療開始時ベースラインでプレドニゾロン換算10mg/日以上のステロイド投与を受けていた。よくみられたステロイドの適応は、呼吸困難(33%)、疲労(21%)、脳転移(19%)だった。
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(文献より引用)

 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 455人、Gustave Roussy Cancer Center 185人の独立したコホートのいずれにおいても、ベースラインのステロイドは全奏効率(ORR)、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)を減少させた。喫煙歴、PS、脳転移既往で補正した多変量解析においても、ベースラインのステロイド使用はPFS(ハザード比1.3; P = .03)、OS (ハザード比1.7; P <.001)の減少と関連していた。
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(文献より引用)

結論:
 PD-(L)1阻害剤開始時点でプレドニゾロン換算10mg/日以上のステロイドを使用している場合、抗癌剤の効果が不良だった。非小細胞肺癌患者がPD-(L)1阻害剤治療を受ける場合、慎重にステロイドを使用すべきである。



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by otowelt | 2018-09-26 00:30 | 肺癌・その他腫瘍

NVALT-11/DLCRG-02試験:病期III期NSCLC治療後PCIは有症状脳転移の発生を減少させる

e0156318_848424.png NNT4.95なので、かなり効果的な治療ではあります。ただ、「目に見える問題」を先送りにしているだけなのかどうかが気になります。

De Ruysscher D, et al.
Prophylactic Cranial Irradiation Versus Observation in Radically Treated Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized Phase III NVALT-11/DLCRG-02 Study.
J Clin Oncol. 2018 Aug 10;36(23):2366-2377.


目的:
 この研究の目的は、予防的全脳照射(PCI)が病期IIIの非小細胞肺癌(NSCLC)において有症状脳転移を減少させるかどうか調べることである。

患者および方法:
 病期IIIのNSCLC患者が化学放射線治療±外科手術のあと、ランダムに経過観察群あるいはPCI群に割り付けられた。プライマリエンドポイントは、24ヶ月時点の有症状脳転移の発生とした。有害事象、生存、QOLなどが調べられた。

結果:
 2009年~2015年に175人の患者が登録された(腺癌41%、扁平上皮癌36%、大細胞癌18%、WHO PS0:38%、PS1:57%、病期IIIA:53%、IIIB:46%)。87人がPCI群、88人が経過観察群に割り付けられた。PCI線量は、38人が30Gy/12Fr、34人が30Gy/10Fr、3人が25Gy/10Frだった。追跡期間中央値は48.5ヶ月(95%信頼区間39-54ヶ月)だった。PCI群86人のうち6人(7.0%)、経過観察群88人のうち24人(27.2%)が有症状脳転移を発生した(p=0.001)。PCIは有意に有症状脳転移の発生を減らした(ハザード比0.23、95%信頼区間0.09-0.56、p=0.0012)。NNTは4.95だった。
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(文献より引用:有症状脳転移の発生)

 わずかにPCI群の方が全生存期間が長かったものの、統計学的に有意な差はなかった(PCI群24.2ヶ月 vs 経過観察群21.9ヶ月、p=0.56)。Grade 1および2の記憶障害は有意にPCI群で多かった。
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(文献より引用:全生存期間)

結論:
 病期IIIのNSCLC治療後PCIは有症状脳転移の発生を有意に減らす。



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by otowelt | 2018-09-10 00:15 | 肺癌・その他腫瘍

EBUS-TBNAによるPD-L1発現診断はカットオフ値50%以上の場合感度が低下する

e0156318_9511053.jpg それでも、ガイドシースによる微小検体なんかに比べると格段に診断能は高いと思います。

Sakata KK, et al.
Comparison of PD-L1 immunohistochemical staining between EBUS-TBNA and resected lung cancer specimens
CHEST, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.07.017


背景:
 進行非小細胞肺癌(NSCLC)では、EBUS-TBNAで得られた小さな検体はPD-L1発現の解析に際して、癌組織診断にのみ適切であるという事態がよくある。ゆえにわれわれは、外科的に切除された大きな検体と比較したEBUS-TBNAのPD-L1発現を1%以上、50%以上の場合に分けて感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率を調べた。

方法:
 われわれは後ろ向きにEBUS-TBNAに引き続いて外科的肺生検をおこなわれたNSCLC患者を2006年6月~2016年9月に登録した。患者背景および処置前後・周術期データが収集された。検体は適切に処理されPD-L1発現が解析された。陽性となったPD-L1検体は、1%以上および50%以上の2つのカットオフ値に分類された。EBUS-TBNAによるPD-L1発現の感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率を外科検体と比較した。

結果:
 61人の患者が登録された。PD-L1発現が1%以上の場合、EBUS-TBNAの感度は72%、特異度は100%、陽性的中率は100%、陰性的中率は80%だった。PD-L1発現が50%以上の場合、感度は47%、特異度は93%、陽性的中率は70%、陰性的中率は84%だった。PD-L1発現の一致率は、PD-L1発現1%以上の場合87%、PD-L1発現50%以上の場合82%だった。

結論:
 PD-L1発現のカットオフ値を1%以上に設定すると、EBUS-TBNAのPD-L1発現診断は外科的切除検体と相関がみられた。しかしながら、PD-L1発現のカットオフ値を50%以上に設定すると、感度と陽性的中率が有意に減少した。カットオフ値50%以上に設定する場合、EBUS-TBNA検体ではPD-L1ステータスを誤認する可能性がある。



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by otowelt | 2018-09-07 00:19 | 肺癌・その他腫瘍

EGFR-TKIとニボルマブの併用は間質性肺炎のリスク

e0156318_1164629.jpg ニボルマブ→EGFR-TKIによる続発発症も注意が必要です。

Oshima Y, et al.
EGFR-TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non-Small Cell Lung Cancer.
JAMA Oncol. 2018 Aug 1;4(8):1112-1115.


背景:
 ニボルマブとEGFR-TKIは非小細胞肺癌(NSCLC)に対する標準的治療に位置付けられている。EGFR-TKIの特性や安全性プロファイルはよくわかっているが、免疫チェックポイント阻害剤については他の抗癌剤と併用されるにも関わらずいまだよくわかっていない部分がある。

目的:
 ニボルマブがEGFR-TKI関連間質性肺疾患の頻度を増加させるかどうか調べること。

方法:
 2015年4月~2017年3月までの20516人のNSCLC患者FAERSデータベースを用いた。ニボルマブ治療を受けた患者とそうでない患者のEGFR-TKI関連間質性肺疾患の頻度を比較した。

結果:
 EGFR-TK治療を受けた患者の平均年齢は64.4±15.5歳、EGFR-TKIとニボルマブを併用した患者の平均年齢は68.9±11.8歳だった。男性の比率はそれぞれ40.0%、53.8%だった。
 20516人のNSCLC患者のうち、985人(4.8%、95%信頼区間4.51-5.10)に間質性肺炎が生じた。5777人のEGFR-TKIを受けた患者のうち、265人に間質性肺炎が生じた(4.59%、95%信頼区間4.06-5.16)。EGFR-TKIとニボルマブを併用した患者70人のうち18人に間質性肺炎が生じた(25.7%、95%信頼区間16.0-37.6)。EGFR-TKIとニボルマブの相互作用に対する補正オッズ比は4.31(95%信頼区間2.37-7.86; P < .001)であり、相互作用があると考えられる。ニボルマブ使用の有無で層別化すると、EGFR-TKI関連間質性肺炎のオッズ比はニボルマブ併用時5.09(95%信頼区間2.87-9.03)、非併用時1.22(95%信頼区間1.00-1.47)だった。
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(文献より引用)

結論:
 EGFR-TKIとニボルマブを併用すると、それぞれの単剤治療と比較すると高い頻度で間質性肺炎を発症した。研究には限界があるため、さらなる検討が望まれる。しかしながら、EGFR-TKIとニボルマブを併用する場合は間質性肺炎の発症に注意が必要である。



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by otowelt | 2018-08-28 00:36 | 肺癌・その他腫瘍

オプジーボ、悪性胸膜中皮腫に承認

 今月の二部会で悪性胸膜中皮腫に対するオプジーボが承認されました。8月末から使用可能となる見込みです。


▽オプジーボ点滴静注20mg、同点滴静注100mg、同点滴静注240mg(ニボルマブ(遺伝子組換え)、小野薬品):「切除不能な進行又は転移性の悪性胸膜中皮腫及び悪性黒色腫」を効能・効果とする新効能・新用量医薬品・剤形追加に係る医薬品。いずれも希少疾病用医薬品。再審査期間は悪性胸膜中皮腫が10年、悪性黒色腫が残余期間(2024年7月3日)。

by otowelt | 2018-08-18 00:06 | 肺癌・その他腫瘍