呼吸器内科医

NEJMから発表：NSCLC患者におけるALK阻害剤 2010年 10月 28日

●今回のASCO2010を踏まえたNEJMの発表
ALK融合遺伝子のあるNSCLC患者を対象とした
ALK阻害剤PF-02341066（crizotinib）の結果が
2010年10月28日付のNEJMで発表された。
既にASCO2010で発表されており、全世界的に話題になったので
呼吸器内科の先生であれば、誰しもがこの結果をご存知だと思う。
first authorはEunice L. Kwak医師。

Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non–Small-Cell Lung Cancer
N Engl J Med 2010;363:1693-703.

背景：
　NSCLC患者の２～７％にが存在し、EGFR-TKIに対する反応が乏しい
　ことが知られている。ALK阻害剤PF-02341066（crizotinib）は
　c-MET（HGFR）とALKの受容体チロシンキナーゼの双方を阻害する経口剤で、
　NSCLC細胞のアポトーシスを誘導する。
　phase I試験。

方法：
　約1500人のNSCLC患者をスクリーニングし、
　ALK融合遺伝子を有するNSCLC患者82人（平均年齢51歳）を対象とし、
　phase I試験で決定した推奨量による臨床試験を施行した。
　PF-02341066の推奨用量は250mgの1日2回投与とされた。

結果：
　2010年4月7日までに登録された82例について解析。平均年齢51歳、
　ECOG PSは0～2が81例（99%）、白人46例（56%）、
　アジア系29例（35%）、never smoker 62例（76%）、former smoker 19例
　（23%）、腺癌79例（96%）、前化学療法レジメン数は0が5例（6%）、
　1が27例（33%）、2が15例（18%）、3以上が34例（41%）。
　非喫煙者と前喫煙者を合わせると81人（99％）にのぼる。
　治療8週後に奏効を示した患者の割合に基づいて、DCRを算出した。
　RRは57％、SDは33％。PFSの中央値は未到達だが、
　Grade3有害事象は、ALT上昇4人（5％）、AST上昇5人（6％）、
　リンパ球減少症2人（2％）など。結論：
　ALK融合遺伝子を有するほとんどのNSCLC患者において、ALK阻害薬は
　腫瘍縮小あるいは不変（SD）をもたらす。


●復習：EML4-ALKとは
喫煙歴を持つ肺腺癌患者にEML4遺伝子の半分とALK遺伝子の半分が
融合する染色体異常で生じたEML4-ALK遺伝子によって、癌化が起こる
可能性があることがわかっている。
ALKはEGFRと同様にチロシンキナーゼを作る遺伝子の一種だが、
そのキナーゼ活性を司る領域がEML4と融合することで、
強い癌化能を有する活性型チロシンキナーゼになっている。
EML4遺伝子とALK遺伝子はどちらも2番染色体短腕上の近いところに、
互いに反対向きに存在している。従って上記のEML4-ALKが作られるためには、
2番染色体短腕上の短い領域が逆位になる必要がある。

微小管会合蛋白echinoderm microtubule associated protein-like 4（EML4）と
受容体型チロシンキナーゼanaplastic lymphoma kinase（ALK）が融合した
新しい癌化キナーゼ、EML4-ALKが非小細胞肺癌（NSCLC）の約5％に発現している。
Identification of genotype-correlated sensitivity to selective kinase inhibitors by using high-throughput tumor cell line profiling.
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 104: 19936-19941, 2007.

●復習：EML4-ALK陽性患者さんの特徴
現在のコンセンサスとしては、
１）若年発症の肺腺癌
２）非喫煙者
３）粘液産生を伴い、腺房状構造を示す低分化腺癌
４）BACパターンが見られない
５）EGFRおよびRAS変異陽性例にはほとんどみられない
以上の特徴をEML4-ALK-adenocarcinomaは有する。
ただ、BACパターンでもEML4-ALK positiveの症例も報告されている。
EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset.
Mod Pathol 2009, 22: 508-515The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer. 2009 Apr 15;115(8):1723-33.

●メモ
NSCLCのセカンドラインとして、ペメトレキセド（アリムタ）あるいは
ドセタキセルとcrizotinibを比較する第III相試験（PROFILE 1007試験）と、
PROFILE 1007試験のペメトレキセド/ドセタキセル群の後治療を対象とする
crizotinib単アームの第Ⅱ相試験（PROFILE1005試験）が進行中。

Fidaxomicin (FDX)はC.difficile関連腸炎においてバンコマイシンより有用 2010年 10月 27日

「内科開業医のお勉強日記」の記事で拝見した内容。
個人的に自分の情報収集が遅いのがもどかしいが、
他の先生方のブログを参考にさせていただくことも多い。
現在ＩＤＳＡが開かれているが、
そこでもFDXの発表がいくつかある。

海外のブログを見ていると、感染症内科医の間ではかなり話題の薬剤のようである。
Fidaxomicinは、フィダクソマイシンと日本語表記するのだろうか？？

そもそもこのFDXは、狭域スペクトラム・マクロサイクリック抗菌薬
（ＲＮＡポリメラーゼ阻害）として開発された新しい薬剤であり、
内服しても血流にはほとんど分布しないという特徴を有する。
Revill, P.; Serradell, N.; Bolos, J. (2006). "Tiacumicin B: macrolide antibiotic treatment of C. difficile-associated diarrhea". Drugs of the Future 31 (6): 494–497.

以下、今回のメインの報告。

Efficacy and Safety of Fidaxomicin (FDX) vs Vancomycin (VAN) in Clostridium Difficile Infection (CDI) in 2 Randomized Controlled Trials (RCT) with 1105 Patients

背景：
　C.difficile感染（CDI）は、治癒しやすいが再発は20～30％と多い。
　再発率を少なくすることは、CDI治療において強く望まれることである。　

方法：
　2つのRCTを用いて、1105人の患者をプロトコールに登録した。　
　1つ目のトライアルは、北アメリカでおこなわれたものであり
　2つ目のトライアルは、ヨーロッパでおこなわれたものである。
・Optimer's North American phase 3 Fidaxomicin study results presented at the 49th ICAAC, The Medical News, September 16, 2009
・Optimer Pharmaceuticals Presents Results From Fidaxomicin Phase 3 Study for the Treatment, Reuters, May 17, 2009
　登録した患者はすべて成人で、CDIの急性症状があり
　なおかつ便中トキシンが陽性である者とした。
　患者はFDX（200mg1日2回）あるいは経口バンコマイシン（125mg1日4回）
　を10日間投与する群に割りつけられた。
　プライマリエンドポイントは臨床的な治癒とした。
　セカンダリエンドポイントはCDI再発とした。
　再発は、4週間以内に再度トキシン陽性となることと定義した。
　他のセカンダリエンドポイントとして、再発なく
　臨床的に治癒すること（global cure）とした。
　結果は、per-protocolで報告。

結果：
　両方のトライアルをあわせると、治癒率はFDX91.4％、バンコマイシン90.2％で
　統計学的に有意差はなかったものの、再発率は
　FDX13.0％、バンコマイシン24.6％ (P<.001)で前者が低かった。
　global cure率はFDXが78.6% 、バンコマイシン66.4%であった(P<.001)。
　027株が34％の患者で検出されたが、ヨーロッパからは7検体のみであった。
　有害事象は有意差なし。

結論：
　Fidaxomicin (FDX)はC.difficile関連腸炎に対して90％以上の治癒率を
　ほこるとともに、再発率がバンコマイシンより47％低かった。

リポソーム製剤シスプラチン＋パクリタキセルは、副作用が少なく良好な効果 2010年 10月 26日

Liposomal cisplatin combined with paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in non-small-cell lung cancer:a randomized phase III multicenter trial
Annals of Oncology 21: 2227–2232, 2010

背景：
　リポソ－ム製剤シスプラチンは、全身のシスプラチンの毒性を軽減するために
　開発された新しい形態の白金製剤である。このスタディのプライマリ
　エンドポイントは、腎障害、消化器副作用、末梢神経障害、血液毒性で、
　セカンダリエンドポイントはＲＲ、ＴＴＰ、生存率とした。

患者および方法：
　236人のケモナイーヴの手術不能NSCLC患者が、ランダムに
　リポソーム製剤シスプラチン200mg/m2＋パクリタキセル135mg/m2 (arm A)
　あるいはシスプラチン75mg/m2＋パクリタキセル135 mg/m2(arm B)に
　ランダムに割り付けされ、2週間に1回の外来に来るという治療を行われた。
　229人が毒性、RR、生存率について評価可能であった。
　治療は9サイクルが計画された。

結果：
　Arm Aの患者は総じて有意に腎障害、Grade3-4の白血球減少、Grade2-3の
　神経障害、嘔気、嘔吐、疲労が少なかった。OSあるいはTTPに差は
　みられなかった。結論：
　リポソーム製剤シスプラチンとパクリタキセルによる化学療法は
　毒性が少なく、シスプラチン＋パクリタキセルと同等の効果をもたらす。

進行NSCLCにおけるダサチニブが有用である可能性 2010年 10月 26日

ダサチニブは、イマチニブ治療不成功後のBCR-ABL陽性CMLと
フィラデルフィア染色体陽性ALLの治療に承認されている薬剤である。
血液内科のDrにとっては有名な薬剤だが、
呼吸器内科医にとっては、胸水貯留でコンサルトを受けるくらいしか
お目にかかれない抗癌剤である。

過去記事：ダサチニブ胸水レビュー

今回JCOから、NSCLCへのダサチニブについての報告。

Phase II Study of Dasatinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
JCO October 20, 2010 vol. 28 no. 30 4609-4615

目的：
　Srcファミリーキナーゼ(SFKs)は、癌発育を促進し
　NSCLCでよく発現するとされているが、SFK阻害をおこなうことの
　臨床的効果についてはよくわかっていない。
　われわれは、第II相試験としてSFK阻害薬であるダサチニブを進行NSCLCに用いた。

患者および方法：
　ダサチニブをファーストラインとして使用した。
　効果はCTにおける腫瘍径で測定され、PETによっても評価した。
　また組織において、EGFR、K-ras、SFKを検索した。

結果：
　34人の患者が登録した。
　DCR（PR+SD）は43%であった。 1人が治療によってPRとなり、
　12人がSD、17人がPDであった。
　PFS中央値は1.36か月、OS中央値は11.4ヵ月であった。
　11人がPETによって代謝的効果が証明された。4人でSDが持続できた。
　SFK活性とEGFR,K-ras遺伝子変異はダサチニブによる効果を予測しなかった。
　有害事象としては、疲労および呼吸困難が有意であった。
　ダサチニブ治療前から胸水があった場合、治療中に有意に胸水貯留をきたした。
　（Grade2,3を合わせて全体の44％であった）結論：
　ダサチニブは進行NSCLCにおいて中等度の臨床的活性をもつ。
　胸水貯留、疲労、呼吸困難などの有害事象が有意に多かった。
　1人の患者でPR、4人でSDが持続できたことは、
　ダサチニブ感受性NSCLCの存在を示唆するものである。

細菌感染はウイルスと同等の小児喘息発作リスクを有する 2010年 10月 26日

月始めにしか論文が発表されないので、
月末は読む論文が少ない。

ウイルスと小児喘息の関連は有名である。
・Role of respiratory viruses in acute upper and lower respiratory tract illness in the first year of life: a birth cohort study. Pediatr Infect Dis J 2006;25:680-6.
・Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ 1995;310:1225-9.
・Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol 2005;116:571-7.

ただ、細菌についてはよくわかっていなかったが、
ＢＭＪの報告で、ウイルスと同じくらいの増悪因子であることがわかった。

Association of bacteria and viruses with wheezy episodes in young children: prospective birth cohort study. BMJ. 2010 Oct 4;341:c4978. doi: 10.1136/bmj.c4978.

背景：
　コペンハーゲンで喘息の母親から生まれた411例を追跡調査している
　”コペンハーゲン前向き小児喘息研究”の被験児を対象にした。
　
方法：
　プライマリエンドポイントは、喘鳴発作時の気道に認められた細菌・ウイルスの
　頻度と、定期通院時に呼吸器症状が伴わなかった頻度。
　
結果：
　細菌は361人984検体で解析。ウイルスは299人844検体。
　喘鳴発作は、細菌感染、ウイルス感染いずれとも関連が認められた。
　細菌感染のＯＲは2.9（95％ＣＩ1.9～4.3、P<0.001）、ウイルス感染のＯＲは
　2.8（95％ＣＩ1.7～4.4、P<0.001）で、それぞれの関連は相互に独立。結論：
　細菌感染はウイルスと同等の小児喘息発作リスクを有する

ESMO2010：ファーストラインにおけるゲフィチニブと化学療法でOSに差はなかった（IPASS試験） 2010年 10月 21日

肺癌分野において、最も今回のESMOで注目を集めていた報告の１つである。
プライマリエンドポイントのPFSは延長が示されたが、
今回OSの結果が発表されるとのことで、注目が集まっていた。

背景：
　IPASS（IRESSA Pan-Asian Study）試験は、ケモナイーヴ患者の
　never-light smoker、腺癌の病期3B/4期のアジア人NSCLCを対象に、
　ゲフィチニブを投与する群（609人）とCBDCA+PTX投与するC/P群
　（608人）を比較した試験である。
　今回IPASS試験におけるOSを発表する。

結果：
　全体で954人（78％）が死亡。OS中央値はゲフィチニブ群が18.8ヵ月、
　C/P群が17.4ヵ月（HR0.90、95％CI 0.79-1.02、p=0.109）で、
　有意差はなかった。サブグループ解析でも同じ結果であった。
　EGFR陽性患者においてもC/P群と差がみられなかった。
　21.6ヵ月 vs 21.9ヵ月（HR1.00、95％CI 0.76-1.33、p=0.990）。
　後治療を受けていなかった患者はゲフィチニブ群で31％、C/P群では38％。
　化学療法による後治療を受けていたのはゲフィチブ群で65％、C/P群は41％。
　ゲフィチブ群の60％が白金ベースの化学療法、49％がC/Pを受けた。
　またEGFR-TKIの後治療を、ゲフィチブ群の20％、C/P群の52％の患者が受けた。
　C/P群の41％がゲフィチニブによる後治療を受けた。
　重篤な有害事象はゲフィチニブ群で18.1％、ILDは重篤なものは1.5％だった。
　
結論：
　IPASS試験において、ゲフィチニブと化学療法ではOSに差がみられなかった。

ESMO2010：EGFR遺伝子変異陽性のNSCLCのファーストラインにおいてエルロチニブが有意にPFSを延長 2010年 10月 21日

肺癌分野において、最も今回のESMOで注目を集めていた報告の１つである。
ファーストラインEGFR-TKIの臨床試験として、OPTIMAL試験
という名前は呼吸器内科医であれば耳にしたことがあると思う。

背景および方法：
　OPTIMAL試験は、ケモナイーヴのEGFR陽性のNSCLC患者を対象に、
　エルロチニブを毎日150mg投与する群と、3週間を1サイクルとして
　GEM1000mgを1・8日目、CBDCA AUC5を1日目に投与することを
　4サイクルまで行う群に分けて行われた。プライマリエンドポイントはPFS。

結果：
　549人の患者がスクリーニング、EGFR変異陽性のうちexon19deletionもしくは
　exon21 L858Rの患者を抽出、82人がエルロチニブ群、72人がCBDCA+GEM群に
　割り付けられた。
　エルロチニブ群のPFS中央値は13.1ヵ月、CBDCA+GEM群では4.6ヵ月であった
　（HR0.16　95％CI0.10-0.26、p＜0.0001）。
　RRはエルロチニブ群83％（CR2％、PR81％）、CBDCA+GEM群で
　36％（CR0％、PR36％）であった（p＜0.0001）。
　DCR＝CR+PR＋SDはエルロチニブ群が96％、CBDCA+GEM群が82％
　であった（p＝0.002）。
　OSは現在解析中。
　安全性についてもエルロチニブの方が副作用が少なかった。

結論：
　EGFR遺伝子変異陽性のNSCLCのファーストラインにおいて、
　エルロチニブが有意にPFSを延長した。

ESMO2010：BIBW2992は、化学療法歴がありEGFR-TKIで増悪したNSCLCのPFSを延長する 2010年 10月 21日

肺癌分野において、最も今回のESMOで注目を集めていた報告の１つである。
個人的にBSCと比較するのがいまだに疑問符なのだが、
BIBW2992はいわゆるdouble EGFR-TKIであり、
肺癌診療をする身としてはTOPICとして知っておきたい薬剤の１つ。

・参考過去記事：ASCO2010でのBIBW2992の発表

背景：
　アファチニブ：afatinib（BIBW2992）は、EGFRとHER-2受容体の
　ダブルチロシンキナーゼ阻害薬である。
　第2B/3相試験LUX-LUNG1の結果を発表する。

方法：
　LUX-LUNG1試験は、3B/4期のNSCLCで、1～2レジメンの化学療法歴があり、
　エルロチニブまたはゲフィチニブを投薬されてから12週以降に
　増悪となった患者を、afatinib毎日50mg投与＋BSCを行う群と、
　プラセボ＋BSCを行う群に2：1でランダムに割りつけた。
　プライマリエンドポイントはOSとした。セカンダリエンドポイントはPFSとした。

結果：
　afatinib群に390人、プラセボ群に195人が割り付け。
　OS中央値はafatinib群が10.78ヵ月に対してプラセボ群が11.96ヵ月
　（HR1.077、95％CI 0.862-1.346）であり、有意差はみられなかった。
　セカンダリエンドポイントのPFSは、afatinib群が3.3ヵ月、
　プラセボ群が1.1ヵ月（HR0.38、95％CI 0.306-0.475、p＜0.0001）
　であり、有意に延長した。RRもafatinib群が13％（確認されたPRは7％）、
　プラセボ群が0.5％と統計学的に有意であった（p＜0.01）。
　またafatinib群でQOLが改善していた。
　有害事象は、afatinib群で87％に下痢（Grade3は17％）、
　79％で皮疹/座瘡（Grade3は14％）がみられた。

結論：
　BIBW2992は、化学療法歴がありEGFR-TKIで増悪したNSCLCのPFSを延長する。
　

ESMO2010：進行NSCLCにPan-HER阻害剤PF-299のファーストラインが有望 2010年 10月 20日

肺癌治療のトピックの１つであるPan-HER阻害剤についての中国からの報告。

背景：
　PF-299はL858RやT790Mに、イレッサよりも抗腫瘍効果が高いことが
　過去に示されている。そのため、EGFR遺伝子変異患者における
　有望な薬剤として世界中の注目を浴びている。

方法：
　PF-299の試験対象は、never-light smokerで、アジア人あるいは
　K-ras wild typeの非アジア人、またはEGFR遺伝子変異があるNSCLC。
　条件として、治療歴のない腺癌患者（PS0-1）を登録した。
　この試験では、PF-299を30mgまたは45mg/日投与した。
　プライマリエンドポイントはPFS率。
　セカンダリエンドポイントはPFS、OS、RR、安全性とした。

結果：
　8施設から44人が登録。初回用量が30mg/日：14人、45mg/日：60人であった。
　アジア人が全体の62％で、非喫煙者は80％、EGFR遺伝子変異陽性は46％。
　71人におけるRRは42％（95％CI 31-55）、exon19欠失あるいはL858R＋の
　患者27人ではRRが59％（95％CI 39-78）、EGFR変異陽性があった
　33人では55％（95％CI 36-72）でった。
　DCR（CR＋PR＋SD）は上記順にそれぞれ86％、96％、94％だった。
　PFS中央値は9.6カ月、4ヵ月のPFS率は全体で78％（95％CI 64-87）、
　exon19欠失あるいはL858R＋の患者では96％（95％CI74-99）、EGFR変異患者
　全体では92％（95％CI 71-98）だった。6ヵ月のPFS率は上記順に
　それぞれ73％、90％、82％、9ヵ月のPFS率はそれぞれ62％、90％、82％。

結論：
　進行NSCLCにPan-HER阻害剤PF-299のファーストラインが有望である。

ESMO2010：NExUS試験の結果、GEM+CDDP＋ソラフェニブはPFSを延長 2010年 10月 20日

NExUS試験の結果が出ていた。

背景および方法：
　NExUS試験は、多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、3B/4期の
　NSCLCを対象に、GEM＋CDDP＋ソラフェニブ群（ソラフェニブ投与群）と、
　GEM＋CDDP＋プラセボ群（GC群）が比較された。
　この試験では扁平上皮癌は除外されている。理由としては、
　ESCAPE試験でソラフェニブ投与による生存期間が短縮した経緯があるから。

結果：
　プライマリエンドポイントはOSであったが、これは両群ともに
　差がみられなかった。376日vs379日（HR0.98、95％CI 0.83-1.16、p＝0.401）
　PFSは、183日vs168日（HR0.83、95％CI 0.71-0.97、p＝0.008）であり、
　有意に延長した。扁平上皮癌ではESCAPE試験のような結果ではなかったが、
　PFSもPSも差がみられなかったという結果であった。
　有害事象に関しても差がみられなかった。

結論：
　進行NSCLCのファーストラインに、ゲムシタビン＋シスプラチンへ＋ソラフェニブ
　を投与することによって、PFSが延長したがOSは延長しなかった。