呼吸器内科医

ネーザルハイフローのレビュー 2016年 09月 30日

2016年10月20日更新

●はじめに
　ネーザルハイフローを使用しているICU・呼吸器科が増えてきましたた。ここではFisher & Paykel社のネーザルハイフロー^TMではなく、一般名としてネーザルハイフロー（NHF）という用語を使用させていただきます。


●NHFとは
　NHFとは、その名の通り、鼻カニューラから最大30L～50L/分くらいまでの流量を流すことができる高流量システムです。加湿を強くかけており、鼻が痛くなる心配はほとんどありません。加温加湿器、酸素ブレンダー、それらをつなぐ回路がセットになっており、ハイフローで送気して気道の死腔をウォッシュアウトできるだけでなく、わずかな陽圧をかけることもできるとされています。
　日本では、Fisher & Paykel Healthcare社の製品であるネーザルハイフロー^TM（写真）や、パシフィックメディコ社のハイフローセラピーシステム^TMなどが用いられています。Fisher & Paykelのネーザルハイフロー™システムでは、加湿器のMR850、カニューラのOptiflow™を使用しています。

●NHFの利点
１．QOL
　食事ができる、会話ができる、口腔ケアが可能、夜眠りやすいなど様々な利点があります。「たったそれだけか」と思うかもしれませんが、これらができることは入院患者さんにとって大きな利点です。NPPVも当初はそういった謳い文句がありましたが、NHFの方がNPPVよりもQOLを向上させるのは明白です。
　ちなみに、私自身、NHF30L/分を流した状態で水が飲めるか試してみましたが、問題なく飲水することができました。

２．精度の高いFiO₂
　呼吸生理学的には、通常の鼻カニューラやオキシマイザー^TMカニューラに比べて死腔ウォッシュアウトが可能となり、正確なFiO₂を実現できるのが大きな利点です。ウォッシュアウトによってCO₂再吸収を極限に減らすことが可能とされています。
Dysart K, et al. Research in high flow therapy: mechanisms of action. Respir Med 2009;103(10):1400-5.
　ただし、多くのランダム化比較試験ではII型呼吸不全はその適応から除外されており、II型呼吸不全に安全に用いることができるのかは不明です。

３．軽度のpositive airway pressure
　ニュージーランドの研究では、口を閉じた状態で、平均±SDの気道内圧を流量30, 40, 50 L/分で検証したところ、それぞれ1.93 ± 1.25 cm H₂O, 2.58 ± 1.54 cm H₂O, 3.31 ± 1.05 cm H₂Oでした。流量に応じて圧が上昇していますね。
Parke RL, et al. The effects of flow on airway pressure during nasal high-flow oxygen therapy.Respir Care. 2011 Aug;56(8):1151-5. Epub 2011 Apr 15.
　50L/分で平均気道内圧が7.1cmH₂O程度という報告もあるので、流量以外の因子も気道内圧に影響しているのかもしれません。
Ritchie JE, et al. Evaluation of a high-flow nasal oxygen delivery system using oxygraphy, capnography and measurement of upper airway pressures. Anaesth Intensive Care. 2011 Nov;39(6):1103-10.
　小児モデルを使用した実験ではNHF20L/分の流量で最大4cmH₂Oであり、安全に使用できるだろうという報告もあります。
・Urbano J, et al.High-flow oxygen therapy: pressure analysis in a pediatric airway model.Respir Care. 2012 May;57(5):721-6.
・Volsko TA, et al. High flow through a nasal cannula and CPAP effect in a simulated infant model.Respir Care. 2011 Dec;56(12):1893-900.

４．粘膜線毛クリアランスの適正化
　Fisher & Paykel社のウェブサイトでは、4つ目の利点としてこのクリアランスが掲げられています。これについては臨床試験や動物実験などで検証はされていないようです。

５．外見上の問題
　特に癌の終末期などでは、低酸素血症に陥りリザーバーマスクを装着すると“いかにも病人”といった状態に見えることがあります。NHFはもしかすると終末期の癌患者さんにおいてもQOLや外見上の問題をある程度緩和してくれるツールになるのかもしれません。


●NHFのエビデンス
　NHFが用いられる場面は、①一般的な急性呼吸不全（ICU・救急外来）、②術後呼吸不全（心臓外科手術・肺手術）、③抜管後呼吸不全、④早産時に対する呼吸補助、の4つであり、現時点で発表されているランダム化比較試験の多くはこの①～④のいずれかの病態に当てはまります。
　④については議論の余地があり、最近CPAP療法との比較試験においてプライマイラウトカムであるランダム化後72時間以内の治療失敗がNHF群で有意に多かったことから、ここでは小児領域の記載を割愛したいと思います。
Roberts CT, et al. Nasal High-Flow Therapy for Primary Respiratory Support in Preterm Infants. N Engl J Med: 22 Sep 2016; 375:1142-51

・ICU
表.　ICUにおける主なNHFの臨床試験

1) Roca O, Riera J, Torres F, et al. High-flow oxygen therapy in acute respiratory failure. Respir Care. 2010;55(4):408-13.
2) Sztrymf B, Messika J, Bertrand F,, et al. Beneficial effects of humidified high flow nasal oxygen in critical care patients: a prospective pilot study. Intensive Care Med. 2011;37(11):1780-6.
3) Parke RL, McGuinness SP, Eccleston ML. A preliminary randomized controlled trial to assess effectiveness of nasal high-flow oxygen in intensive care patients. Respir Care. 2011;56(3):265-70.
4) Epstein AS, Hartridge-Lambert SK, Ramaker JS, et al. Humidified high-flow nasal oxygen utilization in patients with cancer at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Palliat Med. 2011;14(7):835-9.
5) Peters SG, Holets SR, Gay PC. High-flow nasal cannula therapy in do-not-intubate patients with hypoxemic respiratory distress. Respir Care. 2013;58(4):597-600.
6) Schwabbauer N, Berg B, Blumenstock G, et al. Nasal high-flow oxygen therapy in patients with hypoxic respiratory failure: effect on functional and subjective respiratory parameters compared to conventional oxygen therapy and non-invasive ventilation (NIV). BMC Anesthesiol. 2014;14:66.
7) Lemiale V, Mokart D, Mayaux J, et al. The effects of a 2-h trial of high-flow oxygen by nasal cannula versus Venturi mask in immunocompromised patients with hypoxemic acute respiratory failure: a multicenter randomized trial. Crit Care. 2015;19:380.
8) Frat JP, Thille AW, Mercat A, et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med. 2015;372(23):2185-96.

　ICUの急性呼吸不全に対するNHFは、NHF、通常酸素療法（フェイスマスク）、NPPVの3群を比べたランダム化比較試験（FLORALI試験）が大規模な報告です。これによれば、ICUのI型呼吸不全患者において、NHFはNPPVや通常酸素療法と挿管率に差はなかったものの（p=0.18）、90日死亡率を低下させました（ハイフロー療法と比較した90日死亡のハザード比は、通常の酸素療法群で2.01[95%信頼区間1.01-3.99、P = 0.046]、NPPV群で2.50[95%信頼区間1.31-4.78、P = 0.006]）。
Frat JP, et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2185-96.
　Lemialeらの報告でも挿管率を低下させる効果はないと報告されており、挿管を回避するほどのインパクトはないと言えます。
Lemiale V, et al. The effects of a 2-h trial of high-flow oxygen by nasal cannula versus Venturi mask in immunocompromised patients with hypoxemic acute respiratory failure: a multicenter randomized trial. Crit Care. 2015 Nov 2;19:380.
　現時点では呼吸不全によるICU入室例において必ず選択しなければならないというコンセンサスはなさそうです。
　

・抜管後
表.　抜管後における主なNHFの臨床試験

1) Maggiore SM, Idone FA, Vaschetto R, et al. Nasal high-flow versus Venturi mask oxygen therapy after extubation. Effects on oxygenation, comfort, and clinical outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(3):282-8.
2) Hernández G, Vaquero C, González P, et al. Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Conventional Oxygen Therapy on Reintubation in Low-Risk Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(13):1354-61.
3) Hernández G, et al.Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Oct 18;316(15):1565-1574.


　抜管後の呼吸不全や再挿管に対するNHFの効果はどうでしょうか。過去のメタアナリシスでは、抜管後呼吸不全の危険因子がある患者において予防的NPPVが再挿管率とICU死亡率を減少させると報告されています。そのため、抜管後にNPPVを使用している施設も多いでしょう。
Agarwal R, et al. Role of noninvasive ventilation in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: a proportion meta-analysis. Respir Care. 2010 Dec;55(12):1653-60.
　さて、2014年にはベンチュリーマスクとNHFのランダム化比較試験の結果が発表されており、NHFの方がP/F比を高く維持することができ、再挿管率も低かったとされています。Maggiore SM, et al. Nasal high-flow versus Venturi mask oxygen therapy after extubation. Effects on oxygenation, comfort, and clinical outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Aug 1;190(3):282-8.
　この効果は、再挿管のリスクが低い患者でも同様であるとHernándezらが報告しており、抜管後に関しては現時点ではNHFが再挿管予防にかなり有効と考えられます。Hernández G, et al. Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Conventional Oxygen Therapy on Reintubation in Low-Risk Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1354-61.
　2016年10月には同じくHernándezらによりハイリスク例に対するNHFとNPPVのランダム化比較試験の結果が報告されています。抜管後24時間の使用により、72時間後の再挿管や呼吸不全を予防できるかどうかみたものです。その結果、NHFはNPPVに非劣性という結果でした。Hernández G, et al. Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Oct 18;316(15):1565-1574.
　コストの点から全例にNHFを用いるのは現実的ではありません。そのため、やはりリスクの高い症例にしぼって使用することになるというプラクティスが大きく変わることはないと考えられます。


・術後
表.　術後における主なNHFの臨床試験

1) Parke R, McGuinness S, Dixon R, et al. Open-label, phase II study of routine high-flow nasal oxygen therapy in cardiac surgical patients. Br J Anaesth. 2013 ;111(6):925-31.
2) Stéphan F, Barrucand B, Petit P, et al. High-Flow Nasal Oxygen vs Noninvasive Positive Airway Pressure in Hypoxemic Patients After Cardiothoracic Surgery: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;313(23):2331-9.
3) Corley A, et al. Direct extubation onto high-flow nasal cannulae post-cardiac surgery versus standard treatment in patients with a BMI ≥30: a randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2015 May;41(5):887-94.
4) Ansari BM, Hogan MP, Collier TJ, et al. A Randomized Controlled Trial of High-Flow Nasal Oxygen (Optiflow) as Part of an Enhanced Recovery Program After Lung Resection Surgery. Ann Thorac Surg. 2016 ;101(2):459-64.

　術後についてはどうでしょうか。Stéphanらはランダム化比較試験において、心臓外科手術後の患者の呼吸不全発生率はNPPVと比較してNHFが非劣性を示したと報告しています。Stéphan F, et al. High-Flow Nasal Oxygen vs Noninvasive Positive Airway Pressure in Hypoxemic Patients After Cardiothoracic Surgery: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Jun 16;313(23):2331-9.
　ただし肥満患者に対しては、無気肺を改善させたり呼吸数を改善させる効果はなく、むしろNHF群で呼吸困難スコアが不良であったという報告もあります。
Corley A, et al. Direct extubation onto high-flow nasal cannulae post-cardiac surgery versus standard treatment in patients with a BMI ≥30: a randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2015 May;41(5):887-94.
　肺切除後のケースでは、通常の酸素療法と比べてNHF群で入院期間が減少したことが示されています。本研究ではプライマリアウトカムである術前後の6分間歩行距離には有意差はみられませんでした。
Ansari BM, et al. A Randomized Controlled Trial of High-Flow Nasal Oxygen (Optiflow) as Part of an Enhanced Recovery Program After Lung Resection Surgery. Ann Thorac Surg. 2016 Feb;101(2):459-64.
　個人的にはNHFのみではNPPVほど陽圧がかけられないため、特に術後の呼吸不全に対して無気肺を解除したりする物理的な効果は乏しいと感じています。術後は機能的残気量が減るため、陽圧換気や体位変換によって無気肺を予防する方がメリットは大きいかもしれません。


・救急外来
表.　救急外来における主なNHFの臨床試験

1) Lenglet H, Sztrymf B, Leroy C, et al. Humidified high flow nasal oxygen during respiratory failure in the emergency department: feasibility and efficacy. Respir Care. 2012;57(11):1873-8.
2) Rittayamai N, Tscheikuna J, Praphruetkit N, et al. Use of High-Flow Nasal Cannula for Acute Dyspnea and Hypoxemia in the Emergency Department. Respir Care. 2015 Oct;60(10):1377-82.
3) Bell N, Hutchinson CL, Green TC, et al. Randomised control trial of humidified high flow nasal cannulae versus standard oxygen in the emergency department. Emerg Med Australas. 2015 Sep 29. doi: 10.1111/1742-6723.12490. [Epub ahead of print]
4) Jones PG, Kamona S, Doran O, et al. Randomized Controlled Trial of Humidified High-Flow Nasal Oxygen for Acute Respiratory Distress in the Emergency Department: The HOT-ER Study. Respir Care. 2016;61(3):291-9.

　17人と少数ですが、救急外来を受診したI型呼吸不全の患者に対して通常マスクからNHFへのスイッチがどのような効果をもたらすか検証した観察研究があります。これによれば、NHF群で呼吸困難スケールの改善、呼吸数減少、SpO₂上昇の効果がみられました。
Lenglet H, et al. Humidified high flow nasal oxygen during respiratory failure in the emergency department: feasibility and efficacy. Respir Care. 2012 Nov;57(11):1873-8.
　また、救急外来を受診した急性の呼吸困難あるいは低酸素血症を呈した患者における、通常酸素療法とNHFのランダム化比較試験でも、呼吸困難や快適性の面でNHF群が優れていました。
Rittayamai N, et al. Use of High-Flow Nasal Cannula for Acute Dyspnea and Hypoxemia in the Emergency Department. Respir Care. 2015 Oct;60(10):1377-82.
　最も大規模なランダム化比較試験（HOT-ER試験）では、通常酸素療法とNHFを比較してもNHF群に有意な人工呼吸器装着回避効果はみられなかったとされています。しかし、CO₂貯留による意識レベル低下はNHF群で少ないという結果でした（0％ vs 2.2％）。
Jones PG, et al. Randomized Controlled Trial of Humidified High-Flow Nasal Oxygen for Acute Respiratory Distress in the Emergency Department: The HOT-ER Study. Respir Care. 2016 Mar;61(3):291-9.
　救急部におけるNHFも「悪くない」と総評できる結果ですが、積極的に用いなければならない事由はなさそうです。


　まとめると、おそらく無気肺を予防しなければならない状況下（術後）では、NHFを使う必要はなさそうです。呼吸生理学的にもNHFのみで無気肺を予防するのは難しいでしょう。一般的な呼吸不全に対しては、救急外来・ICUを問わず、現時点ではI型呼吸不全に対してはNHFを選択してもよいでしょう。ただ、強く推奨される酸素療法という位置付けになるほどのインパクトはないかもしれません。挿管にいたったケースでは、抜管後にNHFを用いることで再挿管を回避できる可能性があるため、通常の酸素療法ではなくNHFを選択してもよいかもしれません。
　なお、ランダム化比較試験のメタアナリシスが2016年9月に報告されています。通常の酸素療法（酸素マスクあるいはNPPV）とNHFを比較したランダム化比較試験のメタアナリシスが2016年9月に報告されています。これに組み込まれた試験は9試験（2507人）です。結果、NHFによる死亡率の改善効果はみられず、挿管率にも有意差はなかったと書かれています。忍容性や快適性について報告されている13研究を解析すると、NHF群の患者は酸素療法を快適に感じており呼吸困難スコアも低かったとされています。
Monro-Somerville T, et al. The Effect of High-Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy on Mortality and Intubation Rate in Acute Respiratory Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]






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CHESTガイドライン：成人の胃食道逆流による慢性咳嗽 2016年 09月 29日

　GERDによる咳嗽にPPI単独では利益が無いと明言されました。裏を返せば、さほど慢性咳嗽に対するパワーは強くないというパネリストのコンセンサスの表れかと思います。

Peter J. Kahrilas, et al.
Chronic Cough due to Gastroesophageal Reflux in Adults: CHEST Guideline and Expert Panel Report
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1458

背景：
　胃食道逆流による咳嗽（reflux-cough syndrome）の2006年ACCPガイドラインをアップデートした。

方法：
　2つの観点でシステマティックレビューを実施した。①成人の慢性および遷延性咳嗽において、GERに対する治療によって咳嗽を改善させたり根治することができるのか？②GERに対する治療に反応しやすい慢性咳嗽を同定するための臨床基準はあるか？

結果：
　どちらの問題に対しても良質な研究は同定できなかった。ランダム化比較試験から考察するに、①の問題に対しては1)咳嗽の改善には強いプラセボ効果がみられること、2)食事の工夫や減量は咳嗽アウトカムを改善させる効果があること、3)ライフスタイルの工夫や減量はreflux-cough syndromeが疑われる例に利益があるかもしれない一方でPPIは単独使用では利益が示せないこと、4)潜在的な持ち越し効果^※のため、PPIを用いたクロスオーバー試験は避けるべきであること、が結論づけられた。

※先に介入群に割り付けられた場合、次に対照群に割り付けられた際当該介入の影響が残っていること。

　観察研究から考察するに、②の問題に対しては、1)アルゴリズムアプローチによって82～100％の例で慢性咳嗽の解決がみられること、2)咳喘息および鼻副鼻腔由来の上気道咳症候群（UACS）がもっともよくみられる原因であること、3)reflux-cough syndromeの頻度は報告により幅広く差がみられること、が結論づけられた。

IMPACT試験：homogeneous emphysemaに対する気管支バルブによる肺容量減量術は肺機能を改善 2016年 09月 28日

　heterogeneous emphysemaに対してはBeLieVeR-HIFi試験においてその有効性が示されている気管支バルブ。homogeneous emphysemaではどうでしょうか？

Valipour A, et al.
Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema: Results from the IMPACT Study.
Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 31. [Epub ahead of print]

背景：
　気管支バルブ（EBV）は、重度の不均一な気腫性病変（heterogeneous emphysema）を有する患者の肺の生理機能を改善させることが示されている（BeLieVeR-HIFi試験）。均一な気腫性病変（homogeneous emphysema）に対してもEBVが効果的かどうかは限られたデータしかない。

目的：
　側副換気のないhomogeneous emphysemaの患者に対するEBVの効果と安全性を調べること。

方法：
　前向き多施設共同ランダム化比較試験を実施した。プライマリアウトカムは、通常ケアと比較したEBV治療群の3ヶ月後の1秒量変化率（％）とした。セカンダリアウトカムに1秒量、SGRQスコア、6分間歩行距離、標的葉容量減少とした。

結果：
　93人の患者（平均年齢63.7±6.1歳、％1秒量29.3±6.5％、％残気量275.4±59.4％）が登録され、EBV群に43人、通常ケア群に50人が割り付けられた。プライマリアウトカムは、EBV群で13.7±28.2％、通常ケア群で-3.2±13.0％だった（平均差17.0％、p=0.0002）。その他のアウトカムとして、SGRQスコア：-8.63±11.25 vs 1.01±9.36、6分間歩行距離22.63±66.63m vs -17.34±52.8mも3ヶ月後に有意な変化がみられた。3ヶ月時点での標的葉容量減少は-1195±683 mlだった(p<0.0001)。EBV群の97.2％の患者が標的葉の容量減少を達成した(p<0.0001)。処置に起因する気胸は11人に発生した（25.6％）。そのうち5人がバルブの除去や移動を余儀なくされた。

結論：
　側副換気のないhomogeneous emphysemaの患者に対するEBVは臨床的に意義のある肺機能・運動耐容能・QOLの改善をもたらす。

IPFの気腫合併例はIPF単独よりも予後不良 2016年 09月 27日

　当院に勤務されていた先生の論文です。ちゃんと形にされているので私も見習わねば。

Kohashi Y, et al.
Clinical Impact of Emphysema Evaluated by High-Resolution Computed Tomography on Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diagnosed by Surgical Lung Biopsy.
Respiration. 2016 Aug 31. [Epub ahead of print]

背景：
　肺線維症と気腫の合併例の予後については解決されておらず、これは気腫例においてUIPパターンとNSIPパターンの放射線学的鑑別が困難だからである。

目的：
　この研究の目的は、IPF患者における気腫の存在が生存に与える臨床的影響を調べることである。

方法：
　2006年～2012年の間に、107人が肺生検によって間質性肺疾患と診断された。47人がIPFと診断された。HRCTにおける気腫は半定量的に評価された。

結果：
　47人のIPF患者のうち8人が高い気腫スコア（3点超）を呈しており、IPF-気腫と診断された。このIPF-気腫患者の生存期間中央値は初期診断から1734日であり、これはIPF単独の2229日と比べて有意に短かった(p = 0.007, log-rank test)。単変量Coxハザード回帰分析では高い気腫スコア（3点超）は、KL-6、SP-D、PaO₂、％肺活量、％DLCOに加えて有意な予後不良因子であった。多変量Cox比例ハザード回帰分析では、高い気腫スコア（3点超）および％DLCOは有意な予後不良因子であった。

結論：
　IPF-気腫合併例の予後は、IPF単独よりも有意に不良である。

サルコイドーシスとIPFにおける疲労 2016年 09月 26日

　サルコイドーシスの方が疲労感が大きいのかどうか、実臨床では正直わかりません。

Atkins CP, et al.
Fatigue in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis: differences in character and severity between diseases.
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2016 Aug 1;33(2):130-8.

背景：
　サルコイドーシスとIPFはいずれも間質性肺疾患という共通事項がある。疲労はサルコイドーシスの特徴であるとされているが、IPFの疲労との関連性については調べられていない。

目的：
　これらの疾患における疲労の頻度と重症度、および疲労スコアに影響する因子を調べること。

方法：
　サルコイドーシスおよびIPF患者において、単施設で横断的に質問票を用いた研究を実施した。質問票データには、疲労、不安、抑うつ、睡眠、呼吸困難の評価に加え、スパイロメトリーを含む疾患重症度をはかる検査も含めた。

結果：
　質問票は232人の患者で実施された（82人が健常ボランティア、73人がサルコイドーシス患者、77人がIPF患者）。サルコイドーシス患者は有意に睡眠スコアが高かったが、疲労、不安、抑うつに関しては有意差はなかった。重症度によって層別化すると、統計学的に有意ではないが、サルコイドーシス患者で疲労が強い傾向にあった。回帰分析では、サルコイドーシスコホートにおいて疲労を予測する因子は同定できなかったが、IPFコホートでは呼吸困難と睡眠スコアが有意に疲労を予測した(R²=0.74).

結論：　
　サルコイドーシスおよびIPF患者は疲労に苦しんでいるが、サルコイドーシス患者はIPF患者よりも重度の疲労スコアを呈する群と考えられた。

AZALEA試験：成人喘息発作にアジスロマイシンは無効 2016年 09月 23日

　喘息発作に対してすでに抗菌薬を投与されている人が多いのが驚きでした。本研究では除外されていますが。

Sebastian L. Johnston, et al.
Azithromycin for Acute Exacerbations of Asthma:The AZALEA Randomized Clinical Trial
JAMA Intern Med. Published online September 19, 2016.

背景：
　ガイドラインでは喘息発作に対する抗菌薬の使用を推奨していない。テリスロマイシンの研究では利益が示されているが、副反応のため使用は限定的である。

目的：
　成人の喘息発作時の標準治療にアジスロマイシンを加えるべきかどうか検証すること。

方法：
　これは、2011年9月から2014年8月まで実施された、成人喘息発作救急を扱っているイギリスの多施設で実施された、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である（AZALEA試験）。6ヶ月を超える喘息既往のある成人で、経口ないし全身性ステロイドを要する喘息発作を呈したものを登録した。

介入：
　3日間のアジスロマイシン500mgあるいはプラセボに割り付けた。

アウトカム：
　プライマリアウトカムはランダム化から10日間の症状スコア記録、治療効果量は-0.3と想定した。セカンダリアウトカムは症状スコア、QOL質問票、肺機能の10日間の変化、症状スコアの50％の減少とした。

結果：
　4582人の患者が31施設からスクリーニングされ、380人のうち199人がランダム化された。非登録の主たる原因は、抗菌薬を投与されていたことであった。症状発現から薬剤投与までの時間は中央値で22時間だった（IQR 14-28時間）。発作背景は治療群間および施設間で差はみられなかった。プライマリアウトカムである症状スコアは、アジスロマイシン群で発作時4.14±1.38、10日後2.09±1.71点、プラセボ群で4.18±1.48点、2.20±1.51点だった。マルチレベル分析を用いると、10日時点の症状スコアの差には両群で有意差は観察されなかった(差−0.166点; 95%信頼区間−0.670 to 0.337)。これは症状発現から10日目のどの時点でも同様の結果だった。QOLや肺機能についても差はみられなかった。

結論：
　このランダム化比較試験では、アジスロマイシンによる治療は喘息発作に臨床的な利益をもたらさなかった。

TRILOGY試験：COPDに対するトリプル吸入療法は症状を改善しないが肺機能に利益 2016年 09月 22日

　言わずと知れたTRILOGY試験について。これはChiesi Farmaceutici SpA社の助成を受けている研究です。

Dave Singh, et al.
Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial
Lancet, Volume 388, No. 10048, p963–973, 3 September 2016

背景：
　COPDに対するトリプル吸入療法（2種類の長時間作用性気管支拡張薬[LAMA, LABA]と吸入ステロイド薬[ICS]）の効果に関する有用なデータは少ない。われわれは、1つの吸入デバイスで3剤（ベクロメタゾン＋＋グリコピロニウム）（BDP/FF/GB）を吸入する治療と、BDP/FFの2剤を吸入する治療を比較した。

方法：
　このTRILOGY試験は、14ヶ国159施設で実施されたランダム化並行群間二重盲検試験である。これら施設は一次～三次医療機関まで幅広く組み込まれた。登録されたCOPD患者は気管支拡張後1秒量が50％未満で、過去12ヶ月の間に1回以上の中等症～重症COPD増悪を経験しており、CATスコアが10点以上で、BDI focalスコアが10点以下のものとした。また、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMAによる2ヶ月以上の治療歴があることを条件とした。　
　登録患者は、2週間の導入期間（run-in period）においてBDP/FF（100μg/6μg 1日2回）の投与を受けた後、BDP/FF/GB（100μg/6μg/12.5μg 1日2回）のトリプル吸入療法にステップアップする群またはBDP/FF（100μg/6μg 1日2回）の2剤治療を維持する群にランダムに割り付けられ、52週治療が継続された（いずれもpMDIで吸入）。
　吸入前1秒量、吸入2時間後1秒量、TDI focalスコアの3つの複合プライマリエンドポイントによって26週時点で評価された。セカンダリエンドポイントとして、52週時点での中等症～重症のCOPD増悪の割合などを設定した。

結果：
　2015年3月21日から2016年1月14日までの間、1368人の患者がBDP/FF/GB群（687人）、BDP/FF群（681人）のいずれかに割り付けられた。26週時点で、BDP/FF/GB群ではBDP/FF群と比較して吸入前1秒量が0.081L（95％信頼区間0.052-0.109、p<0.001）、吸入2時間後1秒量が0.117L（95％信頼区間0.086-0.147、p<0.001）改善した。26週時点での平均TDI focalスコアはBDP/FF/GB群1.71点、BDP/FF群1.50点で、差は0.21点で有意差はみられなかった（p=0.160）。年間の中等症～重症増悪の頻度はBDP/FF/GB群0.41、BDP/FF群0.53と23％少なかった（率比0.77、95％信頼区間0.65-0.92、p=0.005）。有害事象はBDP/FF/GB群で368人（54％）、BDP/FF群の379人（56％）で観察された。BDP/FF/GB群で重篤な治療関連有害事象（心房細動）がみられた。

結論：
　COPD患者におけるICS/LABA治療からトリプル吸入療法にステップアップすることの臨床的利益を示した。

進行IPFに対する腹腔鏡下逆流防止術は有効か 2016年 09月 21日

　侵襲性の割に、IPFに対するインパクトはなさそうです。

Ganesh Raghu, et al.
Laparoscopic anti-reflux surgery for idiopathic pulmonary fibrosis at a single centre
European Respiratory Journal 2016; DOI: 10.1183/13993003.00488-2016

目的：
　腹腔鏡下逆流防止術（laparoscopic antireflux surgery：LARS）がIPF患者の疾患進行を抑制することと関連するかどうか調べる。

方法：
　この研究は、胃食道逆流の治療に対する制酸剤の投与にもかかわらず、症状と呼吸機能の増悪がみられるIPF患者を対象とした後ろ向き単施設研究である。LARSを2009年9月から2012年12月に受けた患者を登録した。プライマリエンドポイントは、手術前後の％努力性肺活量の変化とした。

結果：
　進行性IPF患者27人がLARSを受けた。外科手術時、平均年齢は65歳で、平均％努力性肺活量は71.7％だった。回帰モデルを用いると、外科手術による％努力性肺活量の年間変化は5.7％（95％信頼区間-0.9～12.2％、p=0.088）、努力性肺活量変化は0.22L（95％信頼区間-0.06～0.49L、p=0.12）だった。平均DeMeesterスコアは42から4へ減少した(p<0.01)。外科手術後90日の死亡はなかった、また81.5％の被験者が手術後2年生存した。

結論：
　IPF患者はLARSに忍容性がある。統計学的に有意な努力性肺活量変化は1年では観察されなかった。現在進行している前向き研究で、IPFにおけるLARSの安全性と効果についてさらなる知見が得られるだろう。

日本人非小細胞肺癌の二次治療におけるラムシルマブ＋ドセタキセルはドセタキセル単剤よりPFSを延長 2016年 09月 20日

　今後使用することになるであろうサイラムザ®の試験です。REVEL試験と同様の結果が日本でも得られています。

Yoh K, et al.
A randomized, double-blind, phase II study of ramucirumab plus docetaxel vs placebo plus docetaxel in Japanese patients with stage IV non-small cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy.
Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.07.019. Epub 2016 Jul 18.

目的：
　ラムシルマブは血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR-2)に対するヒト型モノクローナル抗体である。ラムシルマブ＋ドセタキセルは、プラチナ製剤治療後の病勢進行がみられた非小細胞肺癌（NSCLC）に対して生存期間を延長する。この第II相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験では、日本人NSCLC患者におけるラムシルマブ＋ドセタキセルによる二次治療の効果と安全性を検証した。

方法：
　2012年12月19日～2015年5月22日までに、日本の28施設からプラチナ製剤治療後に病勢進行がみられたNSCLC患者を登録し、ドセタキセル60mg/m²（21日ごと）投与後にラムシルマブ10mg/kgあるいはプラセボを投与する群にランダムに割り付けた。すでにEGFR-TKI単剤治療を受けた患者は当該被験者（primary population）には組み入れなかった。しかし、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者でEGFR-TKIを使用した患者は別途探索的集団として組み入れた。プライマリエンドポイントは無増悪生存期間（PFS）とし、セカンダリアウトカムに全生存期間、腫瘍奏効率、安全性を設定した。

結果：
　primary populationにおいて（160人がランダム化、157人が治療を受けた）、PFS中央値はラムシルマブ＋ドセタキセル群の方がプラセボ＋ドセタキセル群より長かった(5.22ヶ月[95％信頼区間3.52-6.97]; n=76 vs 4.21ヶ月[95％信頼区間2.83-5.62]; n=81)。ハザード比は0.83 (95%信頼区間0.59-1.16)だった。全生存期間中央値は15.15ヶ月(95％信頼区間12.45-26.55) vs 14.65ヶ月(95％信頼区間11.93-24.44)だった(ハザード比0.86 [95％信頼区間0.56-1.32])。客観的奏効率は28.9％ vs 18.5％で、疾患制御率は78.9％ vs 70.4％だった（統計学的な有意差はつかず）。ほとんどの有害事象は同等で、発熱性好中球減少症はラムシルマブ＋ドセタキセル群で多くみられた(34.2% vs19.8%)。

結論：
　日本人NSCLC患者におけるラムシルマブ＋ドセタキセルの二次治療はREVEL試験で観察されたようにPFSを延長し、安全性プロファイルも良好だった。

EGFR陽性の非扁平上皮非小細胞肺癌へのペメトレキセド＋ゲフィチニブはゲフィチニブ単剤よりPFS延長 2016年 09月 16日

　有害事象の上乗せが強くなければ良い治療オプションになりそうですね。

Ying Cheng, et al.
Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations
JCO Published online before print August 9, 2016, doi: 10.1200/JCO.2016.66.9218

目的：
　EGFR遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対して、ゲフィチニブにペメトレキセドを加える治療が、ゲフィチニブ単剤よりも臨床的な利益があるかどうか検証した。

患者および方法：
　中国、日本、韓国、台湾の35施設において、化学療法治療歴のないEGFR遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮非小細胞肺癌患者を登録し、ランダムに２：１にペメトレキセド群（500mg/m² 21日ごと）＋ゲフィチニブ（250mg/日）（129人）あるいはゲフィチニブ単剤（66人）に割り付けた。プライマリエンドポントは、無増悪生存期間（PFS）、セカンダリエンドポイントは病勢進行までの期間、全生存期間、奏効率、奏効期間、安全性とした。

結果：
　PFSは併用群で有意に延長した(中央値15.8ヶ月、95%信頼区間12.6 to 18.3 vs 10.9ヶ月、95%信頼区間9.7 to 13.8; 補正ハザード比0.68; 95%信頼区間0.48 to 0.96; 片側P =0.014; 両側P =0.029)。EGFR exon19欠失変異およびexon21 L858R点突然変異のサブグループ解析を実施しても、ITTの結果と同様であった。併用群ではゲフィチニブ単剤群と比較すると病勢進行までの期間が延長し(中央値16.2ヶ月 v 10.9ヶ月、ハザード比0.66; 95%信頼区間0.47 to 0.93)、数値上の奏効期間も有意ではないが延長した(中央値15.4ヶ月 v 11.3ヶ月、ハザード比0.74; 95%信頼区間0.50 to 1.08)。腫瘍奏効率に有意差はみられなかった。全生存期間はimmatureだった。薬剤によるgrade 3あるいは4の有害事象は併用群でよくみられたが、毒性はマネジメント可能であった。（文献より引用：PFS[ITT]）

結論：
　東アジア人のEGFR遺伝子陽性非扁平上皮非小細胞肺癌患者ではペメトレキセド＋ゲフィチニブの併用はゲフィチニブ単剤と比較してPFSを延長した。現時点での標準治療と比較して、これらの併用治療は新しい治療オプションとなりえ、臨床アウトカムを改善させるかもしれない。