呼吸器内科医

慢性過敏性肺炎のフェノタイプごとの生存期間 2018年 10月 02日

　誰もが認めるCHPの診断基準がないので、前提から結論までの流れが恣意的になるリスクがあります。ただ、そのリミテーションを差し引いても、蜂巣肺例には侵襲的診断は不要というのがSalisburyらの見解です。抗線維化薬の使用に関する社会的側面を除けば、私も10年前から彼女らと同じ意見です。

Margaret L. Salisbury, et al.
Hypersensitivity Pneumonitis: Radiologic Phenotypes are Associated with Distinct Survival Time and Pulmonary Function Trajectory
CHEST, DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1076

背景：
　過敏性肺炎（HP）は、特発性肺線維症（IPF）と比較して予後良好な間質性肺疾患である。われわれは、放射線学的フェノタイプ別のHPとIPFの生存期間、肺機能の推移を比較した。

方法：
　117人のHP患者は、外科的/経気管支肺生検、気管支肺胞洗浄、曝露歴に基づいて診断した。161人のIPF患者は、臨床的および組織病理学的に診断した。全患者のベースライン胸部HRCTと％努力性肺活量が検査された。3人の胸部放射線科医が放射線学的特徴を分類した。ベースラインの胸部HRCT撮影から死亡あるいは肺移植までのイベントフリー生存期間をみた。Cox比例ハザードモデルを用いて、イベントフリー生存期間に関連する因子を同定した。線形混合モデルにより胸部HRCT後の％努力性肺活量の推移を比較した。

結果：
　臨床的に診断された患者は、3つの相互排他的な放射線学的フェノタイプに分類された。すなわち、蜂巣肺が存在するタイプ、蜂巣肺はないが線維化（牽引性気管支拡張および網状影）が存在するタイプ、線維化が存在しないタイプである。線維化がみられないHPは、もっともイベントフリー生存期間が長く（＞14.73年）、％努力性肺活量が改善した（＋1.92％、95％信頼区間0.49～3.35、p=0.009）。蜂巣肺がないが線維化が存在するHPは、イベントフリー生存期間がIPFより長かったが（＞7.95年 vs 5.20年）、％努力性肺活量の減少は同等だった。蜂巣肺があるHPおよびIPF患者は生存期間がもっとも短く（それぞれ2.76年、2.81年）、％努力性肺活量の減少も大きかった。

結論：
　HPにおける3つの放射線学的フェノタイプを同定した。蜂巣肺はないが線維化がみられる患者におけるHP診断は重要である。もし蜂巣肺があれば、いずれにしても予後不良であるため確定診断を得るための侵襲的診断処置は限定されるべきかもしれない。

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IMpower133試験 :ED-SCLCに対する化学療法＋アテゾリズマブは全生存期間を延長 2018年 09月 30日

　SCLCの世界にも免疫チェックポイント阻害剤が入ってきました。

Leora Horn, et al.
First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer
NEJM, September 25, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1809064

背景：
　PD-L1シグナルを阻害し腫瘍特異的T細胞免疫を活性化させることは、進展型小細胞肺癌（ED-SCLC）の治療に効果的であることが示されている。細胞障害性抗癌剤に免疫チェックポイント阻害剤を併用することでシナジー効果がみられ効果が改善するかもしれない。

方法：
　われわれは、治療歴のないED-SCLCの患者に対して、カルボプラチンとエトポシドの併用療法にアテゾリズマブを上乗せ併用する二重盲検プラセボ対照第3相試験をおこなった。患者はランダムに１：１の割合で、カルボプラチンとエトポシドの併用にアテゾリズマブを上乗せする群あるいはプラセボを上乗せする群に割り付けられた。初期4サイクル（1サイクル21日）（導入期）、およびその後許容できない毒性やRECIST判定による病勢進行がみられるまで（維持期）、いずれかの群に割り付けられた。ITT集団において、研究者によって2エンドポイント：無増悪生存期間（PFS）・全生存期間（OS）が解析された。

結果：
　201人がアテゾリズマブ群、202人がプラセボ群にランダムに割り付けられた。追跡期間中央値は13.9ヶ月で、アテゾリズマブ群のOS中央値は12.3ヶ月、プラセボ群のOS中央値は10.3ヶ月だった(死亡に対するハザード比0.70; 95%信頼区間0.54-0.91; P=0.007)。PFS中央値はそれぞれ5.2ヶ月、4.3ヶ月だった(病勢進行あるいは死亡に対するハザード比0.77; 95%信頼区間0.62-0.96; P=0.02)。カルボプラチンとエトポシドの併用にアテゾリズマブを上乗せする治療の安全性プロファイルは、過去に報告されていた個々の製材のそれと合致しており、新たなものは観察されなかった。

結論：
　ED-SCLCに対する一次治療として、化学療法にアテゾリズマブを上乗せすることでOSおよびPFSが、化学療法単独と比べて有意に延長した。

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ALTA-1L試験：ALK阻害剤ナイーブALK陽性NSCLCに対するブリガチニブ 2018年 09月 29日

　イレッサに対するタグリッソのような位置づけになりそうです。

D. Ross Camidge, et al.
Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer
NEJM September 26, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1800474

背景：
　ブリガチニブは、クリゾチニブに耐性となったALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者に対して堅固な効果がみられるALK阻害剤である。過去にALK阻害剤を用いていない進行ALK陽性NSCLC患者において、クリゾチニブと比較したブリガチニブの効果は不明である。

方法：
　オープンラベル第3相試験において、われわれは過去にALK阻害剤を用いていない進行ALK陽性NSCLC患者を、１：１の割合でブリガチニブ180mg1日1回（7日間の導入期間では 90mgを1日1回）あるいはクリゾチニブ250mg1日2回のいずれかの群に割り付けた。プライマリエンドポイントは盲検化された独立評価委員会によって評価した無増悪生存（PFS）とした。セカンダリエンドポイントは、客観的奏効率（ORR）および頭蓋内奏効率とした。初回の中間解析は、想定されている198件の病勢進行あるいは死亡のイベントが50％発生した時に計画された。

結果：
　合計275人がランダム化された。137人がブリガチニブ群、138人がクリゾチニブ群に割り付けられた。初回の中間解析（99イベント発生）において、追跡期間中央値はブリガチニブ群11.0ヶ月、クリゾチニブ群9.3ヶ月だった。PFS率はブリガチニブ群のほうがクリゾチニブ群よりも高かった（推定12ヶ月PFS率：67% [95%信頼区間56-75] vs. 43% [95%信頼区間32-53]; 病勢進行あるいは死亡のハザード比0.49 [95%信頼区間0.33-0.74]; P<0.001)。ORRはブリガチニブ群71％（95％信頼区間62-78）、クリゾチニブ群60％（95％信頼区間51-68）だった。測定病変を有する頭蓋内ORRは、ブリガチニブ群78％（95％信頼区間52-94）、クリゾチニブ群29％（95％信頼区間11-52）だった。新たな安全性の懸念はなかった。

結論：
　過去にALK阻害剤を用いていない進行ALK陽性NSCLC患者では、クリゾチニブを投与された患者よりもブリガチニブを投与された患者のほうがPFSは有意に延長した。

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KEYNOTE-407試験：扁平上皮NSCLCに対するプラチナ製剤併用療法＋ペムブロリズマブ 2018年 09月 28日

　これでNSCLC全体での恩恵があることが分かりました。

Luis Paz-Ares, et al.
Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer
NEJM, September 25, 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1810865

背景：
　転移性扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の標準的1次治療は、プラチナ製剤併用療法あるいはペムブロリズマブ（PD-L1発現が腫瘍細胞の50％以上にみられる場合）である。より最近では、ペムブロリズマブと化学療法の併用が非扁平上皮NSCLC患者において全生存期間（OS）を有意に延長することが示されている。

方法：
　この二重盲検第3相試験において、われわれは559人の未治療転移性扁平上皮NSCLC患者を、１：１の割合でペムブロリズマブ200mgあるいは生理食塩水のプラセボを35サイクルまで投与する群に割り付けた。なお、全患者はカルボプラチンにパクリタキセルあるいはnab-パクリタキセルを併用した化学療法を初期4サイクル投与されている。プライマリエンドポイントはOSおよび無増悪生存期間（PFS）とした。

結果：
　追跡期間中央値7.8ヶ月ののち、OS中央値はペムブロリズマブ併用群で15.9ヶ月(95%信頼区13.2-未到達)、プラセボ併用群で11.3ヶ月(95%信頼区間9.5-14.8)だった（死亡に対するハザード比0.64; 95%信頼区間0.49-0.85; P<0.001)。OSの恩恵はPD-L1発現にかかわらず観察された。PFS中央値はペムブロリズマブ併用群で6.4ヶ月(95%信頼区間6.2-8.3)、プラセボ併用群で4.8ヶ月（95％信頼区間4.3-5.7）だった（病勢進行あるいは死亡に対するハザード比0.56; 95%信頼区間0.45-0.70; P<0.001)。グレード3以上の有害事象は、ペムブロリズマブ併用群の69.8％、プラセボ併用群の68.2％にみられた。有害事象による治療中断は、ペムブロリズマブ併用群のほうがプラセボ併用群よりも多かった(13.3% vs. 6.4%)。

結論：
　治療歴のない転移性扁平上皮NSCLC患者において、カルボプラチンにパクリタキセルあるいはnab-パクリタキセルを併用した化学療法にペムブロリズマブを加えることで、有意にOSおよびPFSが延長した。

TELOS試験：シムビコートのpMDI製剤の有効性 2018年 09月 28日

　シムビコートのpMDI、TELOS試験です。

Ferguson GT, et al.
Budesonide/formoterol MDI with co-suspension delivery technology in COPD: the TELOS study.
Eur Respir J. 2018 Sep 16;52(3). pii: 1801334. doi: 10.1183/13993003.01334-2018.

背景：
　TELOS試験は、過去に増悪の既往がない中等症～超重症COPD患者におけるブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩水和物のエアロゾルMDI製剤（BFF MDI）、それぞれの単剤MDI、ブデソニド/ホルモテロール（BF）のDPIを比較した第3相二重盲検並行群間試験である。

方法：
　患者はランダムにBFF MDI（320/10 µg）群（664人), BFF MDI（160/10 µg）群 (649人), FF MDI (10 µg)群 (648人), BD MDI (320 µg) 群(209人)、BF DPI (400/12 µg) (219人)に割り付けられた。プライマリエンドポイントは、朝の吸入前トラフ1秒量および1秒量AUC_0-4ｈとした。中等症/重症COPD増悪の初回発症までの期間と発症率が解析された。

結果：
　BFF MDI（320/10μg）群は、FF MDI（LSM 39mL、p=0.0018）と比較して吸入前トラフ1秒量を上昇させた。また、BFF MDI（320/10μg、160/10μg）はBD MDIと比較して24週時の1秒量AUC_0-4ｈを改善させた（LSM 173mL, 157mL、p<0.0001）。プライマリエンドポイントについては、BFF MDI(320/10 μg)はBF DPIに非劣性だった。
　BFF MDI（320/10μg）およびBFF MDI（160/10μg）は中等症/重症COPD増悪までの発症期間をFF MDIより延長させた。治療忍容性は良好で、肺炎は0.5-1.4％の頻度でみられた。BFF MDIは単剤MDIと比べて肺機能を改善させ、FF MDIと比較して増悪を減少させた。

結論：
　BFF MDIは単剤治療と比べて肺機能を改善し、FF MDIと比べて増悪の頻度を減少させた。

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